膀胱癌的輔助化療

僅接受根治性膀胱切除術(shù)治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的患者復(fù)發(fā)率很高。盡管缺乏 I 級(jí)證據(jù)，但推薦對(duì) pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者進(jìn)行輔助化療。小型試驗(yàn)的薈萃分析表明，輔助化療（如 MVAC 或吉西他濱/順鉑）的生存率絕對(duì)提高了約 10%。必須為這些強(qiáng)化方案仔細(xì)選擇患者，尤其是在手術(shù)后。有三項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)在輔助環(huán)境中測(cè)試免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如果結(jié)果呈陽(yáng)性，可能會(huì)改變對(duì)輔助治療類型的建議，并增加有資格接受輔助治療的患者數(shù)量。

適應(yīng)癥

所有僅接受根治性膀胱切除術(shù)的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者的 5 年總生存率約為 50-65% 。器官局限、淋巴結(jié)陰性腫瘤患者的 5 年生存率為 60-75%，但當(dāng)腫瘤是非器官局限且淋巴結(jié)陰性時(shí)，5 年生存率下降至 45-50 %  . 當(dāng)淋巴結(jié)受累時(shí)，5 年生存率下降至約 30% 。為了改善這些數(shù)字，在圍手術(shù)期增加了化療方案。新輔助化療已被證明具有總體生存益處，其使用得到前一章所述的 I 級(jí)證據(jù)的支持。膀胱切除術(shù)后輔助化療的益處尚未明確確定，并且缺乏 I 級(jí)證據(jù)。盡管缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，但有較低級(jí)別的證據(jù)支持在特定情況下對(duì)膀胱癌進(jìn)行輔助化療的建議。

輔助化療與新輔助化療的潛在優(yōu)勢(shì)包括及時(shí)治療原發(fā)性，特別是對(duì)于不太可能從全身治療中受益的患者，以及更好的病理分期信息以供患者選擇。盡管前者是患者和臨床醫(yī)生普遍關(guān)心的問(wèn)題，但 1 級(jí)數(shù)據(jù)表明新輔助化療具有生存優(yōu)勢(shì)，這表明這不是人群水平的相關(guān)問(wèn)題。這并不排除對(duì)未從全身治療中受益的特定患者亞群產(chǎn)生不利影響的可能性。不幸的是，沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物可用于選擇最有可能做出反應(yīng)的患者。手術(shù)后的化療確實(shí)可以對(duì)疾病的程度進(jìn)行病理學(xué)確認(rèn)。在系統(tǒng)性治療的相對(duì)益處在不同風(fēng)險(xiǎn)組之間相等的合理假設(shè)下，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者的絕對(duì)生存益處將最大。因此，增強(qiáng)的病理信息允許選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，從而有可能獲得最大的益處。

然而，與復(fù)雜手術(shù)的挑戰(zhàn)相關(guān)的輔助治療存在一些缺點(diǎn)。約 30% 的患者在膀胱切除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和延遲恢復(fù)，這使他們無(wú)法接受輔助化療。即使給予輔助治療沒(méi)有絕對(duì)的臨床禁忌癥，下文討論的多項(xiàng)輔助試驗(yàn)中的低應(yīng)計(jì)人數(shù)表明，在膀胱切除術(shù)通常延長(zhǎng)且具有挑戰(zhàn)性的恢復(fù)的背景下，患者不愿意進(jìn)行這種治療。新型輔助療法的臨床開(kāi)發(fā)在中間反應(yīng)終點(diǎn)方面也面臨挑戰(zhàn)。新輔助治療的有效性可以通過(guò)膀胱切除標(biāo)本的病理反應(yīng)來(lái)評(píng)估，而輔助化療的有效性只能通過(guò)患者腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間來(lái)評(píng)估。

盡管存在挑戰(zhàn)，但仍有幾項(xiàng)試驗(yàn)試圖解決輔助化療的價(jià)值（表21.1）。盡管沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)提供明確的答案，但一些薈萃分析試圖解決膀胱癌輔助化療的價(jià)值。2006 年的 Cochrane 薈萃分析可能是最全面的。盡管結(jié)合了多項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但患者和事件的總數(shù)仍然很少。該分析表明，所有六項(xiàng)納入試驗(yàn)的總體風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) 為 0.75（90% 置信區(qū)間 [CI] 0.60–0.96，p  = 0.019）。所有試驗(yàn)的 3 年生存率絕對(duì)改善為 9% (95% 1–16%) 。使用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的試驗(yàn)改善了 11% (95% CI 3–18%)。作者得出的結(jié)論是，有了這些證據(jù)，他們無(wú)法對(duì)輔助治療的真實(shí)效果做出明確的評(píng)論，因?yàn)檫@些試驗(yàn)在患者和事件數(shù)量較低方面受到限制。Leow at el. 于 2014 年發(fā)表了一項(xiàng)后來(lái)的薈萃分析。匯集了來(lái)自 9 項(xiàng) RCT 的 945 名患者，發(fā)現(xiàn)對(duì)于總生存期，九項(xiàng)試驗(yàn)的匯總 HR 為 0.77（95% CI，0.59–0.99；p  = 0.049）[ 6 ]。該分析為輔助化療的總體生存獲益提供了進(jìn)一步的證據(jù)，但也未被認(rèn)為是確定的。

表 21.1 選定的膀胱癌輔助化療試驗(yàn)  

解決輔助化療價(jià)值的最新前瞻性試驗(yàn)是 EORTC 組間試驗(yàn) 30994，該試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為 4 個(gè)周期的輔助化療（MVAC 或吉西他濱/順鉑）或觀察 [ 14 ]。研究人員打算招募 680 名患者，但在僅招募了 284 名患者后不得不提前停止招募。該試驗(yàn)并未顯示對(duì)生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響，但結(jié)果與上述薈萃分析一致。作者還對(duì)之前的試驗(yàn)進(jìn)行了更新的薈萃分析，并將其添加到他們的試驗(yàn)中；該分析還表明化療的總體生存優(yōu)勢(shì)為 HR 為 0.77 (CI 0.65–0.91, p  = 0.002) [ 14]。結(jié)果也類似于 Leow 等人薈萃分析。

盡管缺乏 I 級(jí)證據(jù)，但綜合較弱的膀胱切除術(shù)后輔助化療證據(jù)已導(dǎo)致歐洲泌尿外科協(xié)會(huì) (EAU) 和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)家協(xié)會(huì) (ASCO) 推薦 pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南建議對(duì)未接受新輔助化療的高危病理患者進(jìn)行輔助化療，并被視為 2a 推薦 [ 17 ]。這些指南特別推薦使用基于順鉑的方案。如前所述，很難為輔助化療試驗(yàn)招募患者，這主要是由于基于順鉑的療法的已知毒性，但似乎正在進(jìn)行的免疫治療試驗(yàn)（其毒性可能較小）可能沒(méi)有這個(gè)缺點(diǎn)。根據(jù)這些試驗(yàn)的結(jié)果，輔助治療的治療建議可能會(huì)在未來(lái)幾年內(nèi)發(fā)生變化。

患者準(zhǔn)備

對(duì)于輔助化療，需要仔細(xì)選擇患者，因?yàn)橹委煼桨甘敲芗�的，并且�?duì)于剛手術(shù)后的患者可能具有挑戰(zhàn)性，特別是因?yàn)橥扑]以順鉑為基礎(chǔ)的治療。對(duì)于接受甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素（阿霉素）和順鉑（MVAC）的患者，他們應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：身體健康，ECOG <2 或 Karnofsky 體能狀態(tài) >70%，CrCl ≥60 ml/min，沒(méi)有證據(jù)表明聽(tīng)力損失、周圍神經(jīng)病變≤1 且無(wú)充血性心力衰竭 。對(duì)于 CrCl 為 40–60 ml/min 的患者，也可以使用分次劑量順鉑，其中順鉑 35 mg/m 2在第 1 天和第 2 天或第 1 天和第 8 天給藥�？梢允褂玫牧硪环N方案是吉西他濱/順鉑，它比 MVAC 更容易耐受。吉西他濱/順鉑將在下一節(jié)進(jìn)行回顧。

如果輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)證明有益，那么輔助治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)顯然會(huì)發(fā)生變化，因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑的副作用較低，盡管需要使用罕見(jiàn)的危及生命的毒性和經(jīng)常需要類固醇來(lái)緩解毒性要考慮。與目前推薦的傳統(tǒng)化療可提供的患者數(shù)量相比，這可能會(huì)導(dǎo)致更多患者參與輔助治療。如果免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于輔助治療，主要的排除標(biāo)準(zhǔn)可能是預(yù)先存在的自身免疫性疾病。

代理選擇

目前推薦用于輔助治療的化療藥物是甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔比星（阿霉素）和順鉑作為 MVAC 方案。在選定患者中可以考慮的另一種方案是吉西他濱/順鉑。MVAC 和吉西他濱/順鉑在轉(zhuǎn)移環(huán)境和新輔助環(huán)境中的療效相似，。鑒于順鉑需要一些患者可能缺乏的足夠腎功能，因此很容易改用卡鉑。但是，已經(jīng)表明含有卡鉑的化療方案在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中不如含有順鉑的化療方案有效，如果存在順鉑的臨床禁忌癥，建議使用順鉑并放棄輔助治療 。隨著五種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中膀胱癌的批準(zhǔn)，人們對(duì)探索這些藥物在新輔助和輔助環(huán)境中的有效性產(chǎn)生了極大的興趣。在輔助治療方面，目前正在進(jìn)行三項(xiàng)多中心、隨機(jī) III 期試驗(yàn)，將一年的抗 PD1 或抗 PD-L1 藥物與近期應(yīng)該有結(jié)果的觀察結(jié)果進(jìn)行比較。這些試驗(yàn)包括 Pembrolizumab 的 AMBASSADOR 試驗(yàn) (NCT03244384)、atezolizumab 的 IMvigor 010 試驗(yàn) (NCT02450331) 和 nivolumab 的 CheckMate 274 試驗(yàn) (NCT02632409)。顯然，如果其中任何一個(gè)確實(shí)顯示出優(yōu)勢(shì)，那么相關(guān)的問(wèn)題將變成對(duì)于那些能夠耐受它的患者，它是否比基于順鉑的治療更有效。

方案

MVAC 方案可以按照最初描述的方式給予或以劑量密集的方式給予。劑量密集方案包括甲氨蝶呤（第 1 天 30 mg/m 2）、長(zhǎng)春堿（第 2 天 3 mg/m 2）、阿霉素（第 2 天 30 mg/m 2）、順鉑（70 mg/m 2第 2 天）和非格司亭（第 4-10 天皮下注射240 mcg/m 2 ）。該方案每 14 天重復(fù)一次，如果毒性允許，則重復(fù) 4 個(gè)周期。吉西他濱/順鉑方案如下：吉西他濱（第 1、8、15 天 1000 mg/m 2）加順鉑（第 2 天 70 mg/m 2），每 28 天重復(fù) 4 個(gè)周期，盡管劑量為密集的方案也已被描述。

副作用管理

除了對(duì)這些藥物預(yù)期的化療副作用（如惡心、嘔吐、急性腎損傷和骨髓抑制）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)管理外，還需要牢記根治性膀胱切除術(shù)期間產(chǎn)生的尿流改道。根治性膀胱切除術(shù)后常見(jiàn)的尿流改道是回腸導(dǎo)管、大陸造口術(shù)（印第安納袋）和原位新膀胱�；啬c導(dǎo)管不斷地將尿液排出到外腹壁上的小袋中。大陸造口術(shù)是由升結(jié)腸和連接到外腹壁的一小部分回腸構(gòu)成的尿液儲(chǔ)存器，需要定期插入導(dǎo)管以去除尿液。原位新膀胱由與天然尿道相連的回腸構(gòu)成，需要通過(guò)周期性的腹部拉緊來(lái)排空。新膀胱并不總是完全排空，這可能導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加。這種情況下的輔助化療似乎更容易出現(xiàn)與感染相關(guān)的副作用，但一項(xiàng)回顧性分析雖然規(guī)模很小，但表明回腸導(dǎo)管組與新膀胱組之間的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率并沒(méi)有更高[22 ]。話雖如此，對(duì)于新膀胱患者來(lái)說(shuō)，重要的是要注意盡可能排空膀胱，并對(duì)任何臨床感染跡象保持警惕。

腫瘤監(jiān)測(cè)

對(duì)于膀胱切除術(shù)后的頭 2 年，NCCN 建議每 6-12 個(gè)月進(jìn)行一次尿細(xì)胞學(xué)檢查。高危疾病患者可考慮每 6-12 個(gè)月進(jìn)行一次尿道沖洗細(xì)胞學(xué)檢查，其定義為尿道切緣陽(yáng)性、多灶性 CIS 或前列腺尿道侵犯。2 年后，可根據(jù)臨床指征進(jìn)行尿細(xì)胞學(xué)和/或尿道沖洗細(xì)胞學(xué)檢查。尿液細(xì)胞學(xué)可能難以解釋，因?yàn)樘禺愋愿哌_(dá) 94%，但敏感性低至 48% 。就實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的建議而言，第 1 年，應(yīng)每 3-6 個(gè)月評(píng)估一次腎功能檢測(cè)（電解質(zhì)和肌酐）、CBC、CMP 和 LFT。在順鉑輔助治療后監(jiān)測(cè)腎功能尤為重要。第一年后，應(yīng)每年檢查腎功能測(cè)試（電解質(zhì)和肌酐）、LFT 和維生素 B12，直到患者出院 5 年。5 年后，建議每年檢查維生素 B12。維生素 B12 缺乏可能是用于構(gòu)建新膀胱的回腸切除術(shù)引起的并發(fā)癥。

定義和評(píng)估復(fù)發(fā)

在輔助化療后的膀胱切除術(shù)后肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌中，NCCN 建議在前 2 年每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次 CT 尿路造影或 MR 尿路造影以對(duì)上尿路進(jìn)行成像并獲得腹部和骨盆的軸向成像，以及每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次胸部 X 光檢查或胸部 CT �；蛘�，如果懷疑有轉(zhuǎn)移性疾病，可以獲得 PET/CT，但這是 2B 類推薦。頭 2 年后，建議每年進(jìn)行腹部和盆腔 CT 或 MRI 胸部 X 線或胸部 CT （或 PET/CT，同樣是 2B 類推薦，僅在懷疑轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)）。2 年后開(kāi)始的年度成像應(yīng)持續(xù)到患者完成膀胱切除術(shù)后 5 年。在 5-10 年內(nèi)，應(yīng)每年進(jìn)行一次腎臟超聲檢查以評(píng)估腎積水。對(duì)于膀胱切除術(shù)后超過(guò) 10 年的患者，應(yīng)根據(jù)臨床指征進(jìn)行影像學(xué)檢查。