2022年7月15-17日，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會(huì)年會(huì)于廣州召開，各醫(yī)院專家學(xué)者齊聚一堂，百家爭鳴，共同圍繞結(jié)直腸癌最新研究及治療熱點(diǎn)展開深入探討，傳遞結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療理念。

在本次年會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科副主任王峰教授就晚期結(jié)直腸癌三線治療藥物的方案優(yōu)選以及結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療研究與實(shí)踐兩個(gè)講題發(fā)表演講。本期《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》有幸邀請到王峰教授，請教授分析晚期結(jié)直腸癌三線治療研究難點(diǎn)，并分享ESMO熱點(diǎn)Vitality研究，以供專業(yè)人士參考。

問：請您談?wù)勍砥诮Y(jié)直腸癌三線治療藥物方案的研究難點(diǎn)有哪些？

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王峰教授： 在晚期結(jié)直腸癌的三線治療中，由于患者已經(jīng)接受了前線的化療聯(lián)合靶向治療，腫瘤呈現(xiàn)出極度耐藥的趨勢，一旦腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，三線化療或靶向治療的再引入對腫瘤治療的有效率會(huì)非常低，總體而言三線治療的有效率僅有5%-10%。前期也有一些成功的藥物如瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102及其它化療方案的再引入，但這些三線治療呈現(xiàn)的療效仍十分有限。 應(yīng)對腫瘤耐藥，精準(zhǔn)區(qū)分亞型是關(guān)鍵

所以我認(rèn)為，在晚期結(jié)直腸癌三線治療的藥物方案研究中，最大的難點(diǎn)在于腫瘤的耐藥性導(dǎo)致藥效較差，以及很少有對腫瘤極敏感的藥物或聯(lián)合用藥方案出現(xiàn)。目前我們處在免疫治療快速發(fā)展的時(shí)代，包括我們團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的許多國內(nèi)以及國外團(tuán)隊(duì)都在進(jìn)行免疫和靶向聯(lián)合、免疫和化療聯(lián)合、其它治療新方法或新免疫制劑聯(lián)合的探索，從探索的結(jié)果中我們也觀察到聯(lián)合方案的有效率相比于單純的化療或靶向治療有一定的提高，但僅限小部分患者獲益。對大部分微衛(wèi)星穩(wěn)定型患者而言，免疫治療的聯(lián)合方案并沒有取得良好的療效。

因此，個(gè)人認(rèn)為往后的三線治療研究，關(guān)鍵是要進(jìn)一步區(qū)分亞型。目前新藥正被不斷研究出來，如KRAS突變抑制劑和NTRK抑制劑、針對HER2擴(kuò)增的人群抗HER2的治療、針對POLE/POLD1突變的人群免疫治療的使用，以及未來對新靶點(diǎn)的探索，基于以上方面，精準(zhǔn)的靶向和免疫治療顯得尤為重要。

問：幾天前的2022 ESMO WCGIC會(huì)議上，您代表徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Vitality研究的結(jié)果，Vitality研究的亞組分析顯示靜脈注射大劑量維生素C可能延長攜帶RAS突變的mCRC患者PFS，目前這個(gè)結(jié)果是否能指導(dǎo)臨床實(shí)踐呢？請您分享一下這個(gè)研究對未來臨床研究設(shè)計(jì)的啟示。

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王峰教授： 在今年的世界胃腸腫瘤大會(huì)上，我代表了共14家醫(yī)院的協(xié)作組與我們的PI徐瑞華教授一同匯報(bào)了這項(xiàng)大劑量靜脈使用維生素C聯(lián)合化療和靶向治療，對比化療聯(lián)合靶向治療一線的、頭對頭的、III期臨床研究。Vitality臨床研究的主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期，是一項(xiàng)優(yōu)效性的設(shè)計(jì)，因此只有大劑量維生素C組相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組有顯著延長的無進(jìn)展生存期才能認(rèn)為結(jié)果陽性。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)開展歷經(jīng)了五年時(shí)間，從入組到整個(gè)治療過程都十分艱難，而且我們14家中心的多個(gè)研究者共同協(xié)作，開了多次會(huì)議并對入組患者進(jìn)行了十分細(xì)致的隨訪和治療，但結(jié)果顯示大劑量維生素C并沒有顯著延長該組患者的無進(jìn)展生存期，并且總生存期和有效率兩個(gè)數(shù)據(jù)對比標(biāo)準(zhǔn)治療組也未顯示出顯著差異，總的來說，試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 研究結(jié)果雖陰性，但亦帶來啟發(fā) 從既往的研 究來看，有口服大劑量維生素C、但很難達(dá)到靜脈給藥濃度的研究；也有使用大劑量維生素C單藥靜脈給藥的研究，而聯(lián)合化療的研究只有相當(dāng)小樣本的探索。因此我們這項(xiàng)研究是首個(gè)靜脈給藥大劑量維生素C聯(lián)合化療的III期大型臨床研究，研究結(jié)果得出這類聯(lián)合方式并未提高療效，這無疑為其它瘤種也帶來了一定啟發(fā)。但可喜的是，亞組分析中我們觀察到這類聯(lián)合療法對于RAS突變型人群來說延長了一個(gè)多月的PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這就提示我們，未來如果想要探索維生素C療法的獲益人群，分子表型包括突變在內(nèi)的患者也應(yīng)納入到整體的研究設(shè)計(jì)當(dāng)中。

許多患者在門診也咨詢了這項(xiàng)研究的相關(guān)事宜，但由于這項(xiàng)研究最終結(jié)果呈陰性，因此目前來說，個(gè)人并不支持患者接受大劑量維生素C注射的用藥方案，應(yīng)等待后續(xù)更多相關(guān)臨床研究結(jié)果出來后再考慮這種療法的可行性。

專家：王峰

編輯：杜燕旋

實(shí)習(xí)編輯：黃綺晴