過(guò)去醫(yī)學(xué)家們由于醫(yī)療條件的落后，可能對(duì)某些基因突變束手無(wú)策，然而要說(shuō)KRAS突變絕對(duì)號(hào)稱史上最難癌基因！不僅是醫(yī)學(xué)界最早發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，也是眾多常見(jiàn)實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的癌基因之一，被稱為“魔王”突變當(dāng)之無(wú)愧！ 

作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來(lái)，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所報(bào)道，KRAS是實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結(jié)腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無(wú)幾，KRAS一度成為無(wú)藥可用的最難突變。   

人類癌癥中RAS基因突變的頻率和分布  

而在KRAS基因突變中，有97%發(fā)生在12號(hào)或13號(hào)氨基酸殘基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突變最常見(jiàn)。KRAS G12C突變約發(fā)生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見(jiàn)亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。

全球，每年新確診KRAS G12C突變癌癥患者10萬(wàn)多人，有這種突變的患者預(yù)后較差，而且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法容易產(chǎn)生耐藥性，一旦化療或免疫治療失敗，治療選擇十分有限。

作為“最難攻克的靶點(diǎn)”，針對(duì)KRAS G12C突變， 目前僅有2021年5月28日FDA獲批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。這是目前唯一一款獲得批準(zhǔn)用于KRAS突變的靶向藥，也稱為科學(xué)人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑！ 根據(jù)臨床1/2期試驗(yàn)分析，Lumakras單藥療法在非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率達(dá)到41%，且緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)12.3個(gè)月。

全球首款KRAS靶向藥Lumakras聯(lián)合療法瞄準(zhǔn)肺癌、結(jié)直腸癌等癌種！ 

7月14日，安進(jìn)公司公布了關(guān)于Lumakras與SHP2酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑聯(lián)合療法在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及其他實(shí)體腫瘤患者中的臨床Ib期試驗(yàn)結(jié)果，這預(yù)示著KRAS靶向藥將瞄準(zhǔn)不限于非小細(xì)胞肺癌的多種難治性腫瘤，將邁入另一個(gè)重要階段。此項(xiàng)數(shù)據(jù)的完整版將在2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布！

圖源WCLC官網(wǎng)    

此次公布的臨床1b試驗(yàn)中，Lumakras聯(lián)合的藥物為SHP2酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑 RMC-4630 ，據(jù)悉SHP2具有連接生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、整合素信號(hào)與下游RAS/MAPK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生存的作用。在之前小鼠異種移植模型中，將 Lumakras與SHP2抑制劑合用能夠損害RAS/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤功效。

截止到2022年1月17日，此項(xiàng)研究共納入21例患者，其中包括11例非小細(xì)胞肺癌，6例結(jié)直腸癌和4例其他實(shí)體瘤患者。他們均接受過(guò)中位2次（范圍1~6次）的其他線療法，10例患者（48%）曾經(jīng)接受過(guò) KRAS G12C抑制劑治療（8例使用Lumakras，2例使用Adagrasib）。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在入組的 11例非小細(xì)胞肺癌患者中，3例（27%）患者為確認(rèn)的部分緩解，其中2例在數(shù)據(jù)截止時(shí)持續(xù)緩解，7例（64%）的疾病得到控制， 疾病控制率可達(dá)90.9%。 值得一提的是，其中有4例從未使用過(guò)KRAS G12C藥物的患者，在接受聯(lián)合治療后，其中3例患者達(dá)到確認(rèn)的部分緩解，4例達(dá)到疾病控制。 在其他實(shí)體瘤方面，有1例卵巢癌患者確診為部分緩解，腫瘤負(fù)荷減少81%。 6例結(jié)直腸癌患者中有5例實(shí)現(xiàn)了疾病控制，其中1例患者的腫瘤負(fù)荷降低了26%。 此次臨床試驗(yàn)中，Lumakras與RMC-4630的組合療法在實(shí)體瘤KRAS G12C突變的患者中展現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

疾病控制率達(dá)80%，第二款KRAS抑制劑MRTX849上市在即！

接下來(lái)無(wú)癌家園小編要講述下第二款有望上市的KRAS抑制劑——Adagrasib在各癌種之中的臨床研究新進(jìn)展！ Adagrasib（MRTX849）是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌及其他實(shí)體腫瘤治療中展現(xiàn)出良好的療效，有望成為繼 Sotorasib 之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。

Adagrasib具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過(guò)血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國(guó)FDA授予它突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者。

值得期待的是，2022年2月16日，美國(guó)FDA接受Adagrasib（阿達(dá)格拉西布，MRTX849）遞交的新藥申請(qǐng)，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。他們至少接受過(guò)一次前期全身性療法。預(yù)計(jì)FDA將在12月14日給出評(píng)審意見(jiàn)， 如果順利通過(guò)的話，非小細(xì)胞肺癌患者有望迎來(lái)第二款KRAS G12C抑制劑。 據(jù)2022年ASCO大會(huì)上發(fā)表的數(shù)據(jù)可知，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中， Adagrasib的 客觀緩解率（ORR）為 43%，疾病控制率（DCR）為 80% ，中位持續(xù)時(shí)間為緩解（DOR）為 8.5 個(gè)月。截至到2022年1月15日，中位總生存期 (OS) 為 12.6 個(gè)月。 而 adagrasib與抗PD-1抗體pembrolizumab（帕博利珠單抗）聯(lián)用 ，一線治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效也頗為不俗， 疾病控制率可達(dá)100%。 除了在非小細(xì)胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突變晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出驚人的療效。在2021年ESMO大會(huì)上報(bào)道了關(guān)于Adagrasib治療結(jié)直腸癌患者的初步研究結(jié)果，分為Adagrasib單藥治療組及Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組。 其中 單藥adagrasib治療的患者 客觀緩解率為22%，疾病控制率高達(dá)87% ；Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組患者的 客觀緩解率為43%，疾病控制率高達(dá)100%！

國(guó)產(chǎn)抗癌藥向最難靶點(diǎn)宣戰(zhàn)！創(chuàng)新KRAS G12C抑制劑獲批臨床！ 

除了Lumakras、Adagrasib(MRTX849)外，在醫(yī)學(xué)研究者們不斷地努力之下，KRAS這座堡壘終于破防，多款新藥不斷涌現(xiàn)，并已有多個(gè)在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功：包括：D-1553、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。

1  首戰(zhàn)告捷！國(guó)產(chǎn)抗癌藥JAB-21822客觀緩解率高達(dá)70%！

JAB-21822是加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，其可單獨(dú)使用，治療含KRAS G12C突變的實(shí)體瘤，同時(shí)在KRAS G12C抑制劑治療發(fā)生耐藥后，聯(lián)合SHP2抑制劑有望有效克服和逆轉(zhuǎn)KRAS抑制劑的耐藥問(wèn)題。

JAB-21822研究進(jìn)度（圖源加科思官網(wǎng)）

 在2022年ASCO大會(huì)上，加科思公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月1日共入組72例晚期實(shí)體瘤患者。其中有療效評(píng)估的KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者共32例， 客觀緩解率（ORR）為56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）為90.6%（29/32）。 在400mg/d及800mg/d的劑量組中， 客觀緩解率為66.7%（8/12），疾病控制率為100%（12/12）。 此外，JAB-21822在劑量遞增階段無(wú)劑量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d劑量組中三級(jí)或四級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)為2.5%（1/40）。 在KRAS G12C突變的實(shí)體瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有顯著有效性，據(jù)悉目前這項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，讓我們期待更好的臨床療效數(shù)據(jù)的公布！  

2  疾病控制率85.7%，國(guó)產(chǎn)靶向藥D-1553首次亮相AACR！

D-1553是由益方生物自主開(kāi)發(fā)的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制劑。在2022年美國(guó)腫瘤研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數(shù)據(jù)，這使得 D-1553成為了首個(gè)公布臨床數(shù)據(jù)的國(guó)產(chǎn)KRAS抑制劑。 在一項(xiàng)針對(duì)攜帶 KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者 的國(guó)際多中心一期研究中 ， D-1553在22例患者中耐受性良好 ，沒(méi)有任何劑量限制性毒性。在21例可評(píng)估的患者中，觀察到 19.0%確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率 ，達(dá)到了 85.7%的疾病控制率 。在劑量水平低至每天300mg時(shí)已觀察到腫瘤緩解。 在另一項(xiàng)由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者，針對(duì) 攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者 的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評(píng)估患者， 腫瘤客觀緩解率達(dá)到40.4%，疾病控制率高達(dá)90.4%。 這些患者均為 晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者，大多數(shù)已經(jīng)接受了二線或二線以上的系統(tǒng)性抗癌藥物治療。 數(shù)據(jù)顯示，在PR2D（600mg/BID，BID為一日兩次）劑量下， D-1553在32例患者中評(píng)估的客觀緩解率達(dá)到40.6%，疾病控制率為84.4%。 安全性方面，D-1553耐受性良好，未達(dá)到劑量限制性毒性。 據(jù)悉，D-1553已于2020年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)了國(guó)際多中心I/II期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展順利。并于2021年1月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)開(kāi)展 I/II 期臨床試驗(yàn)。針對(duì)KRAS G12c突變的各類實(shí)體瘤患者，D-1553已經(jīng)正式開(kāi)始招募患者了！ 

3  君實(shí)生物的KRAS抑制劑JS116首次在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床

2022年3月28日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，君實(shí)生物的KRAS抑制劑JS116首次在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床。JS116為具有全新結(jié)構(gòu)的KRASG12C小分子不可逆共價(jià)抑制劑，用于治療 KRASG12C 突變的非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）患者。  

CDE官網(wǎng)截圖

KRAS基因突變有不同的亞型，其中KRASG12C占所有KRAS突變的44%，在NSCLC中最為常見(jiàn)。臨床前研究表明，JS116具有較寬的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成為安全、高效的精準(zhǔn)靶向治療藥物。這也是君實(shí)在國(guó)內(nèi)申報(bào)的第7款化藥新藥。

小編有話說(shuō)

Lumakras （AMG510）的上市只是一個(gè)開(kāi)始，以 Adagrasib、 JAB-21822、 ZG19018、D-1553為代表的諸多競(jìng)爭(zhēng)新藥不甘示弱。 醫(yī)學(xué)研究者們對(duì)于KRAS突變腫瘤的靶向藥的研究也從未停歇，除了更多KRAS G12C靶向藥，還有針對(duì)KRAS G12D的靶向藥、針對(duì)SHP2的靶向藥、針對(duì)KRAS/SOS1相互作用的靶向藥、針對(duì)KRAS降解的靶向藥等。 此外，有研究表明，KRAS G12C靶向藥與其他免疫藥、靶向藥的聯(lián)用效果會(huì)更佳！此次研究也證實(shí)聯(lián)合用藥或許可以讓更多的癌癥患者從中獲益。小編也相信，在未來(lái)將會(huì)有眾多KRAS靶向藥不斷涌現(xiàn)，讓更多患者有藥用，用好藥！

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)！

參考文獻(xiàn)

1.https://wclc2022.iaslc.org/

2.https://finance.yahoo.com/news/amgen-touts-early-lumakras-combo-174151049.html