腫瘤治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。腫瘤免疫細(xì)胞治療是一種新興的特異性強(qiáng)、副作用小并具有廣闊發(fā)展前景的治療方法。近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，另外一種新的癌癥細(xì)胞療法——自然殺傷（NK）細(xì)胞療法也逐漸受到關(guān)注。研究人員說，NK細(xì)胞 作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力，它可能會(huì)更安全、更便宜、更快速。近期，據(jù)小編獲悉，我國先博生物所開展的通用型異體CAR-NK臨床研究項(xiàng)目取得了重要突破，其首例復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者在單次輸注CD19 CAR-NK細(xì)胞28天后， 經(jīng)PET評(píng)估其療效為完全代謝緩解（CMR）。這名臨床獲益的患者在兩年前被診斷患有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，經(jīng)過多療程的R-CHOP（化療方案：R為美羅華，其他的四種藥物分別是環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）后效果不理想，后加入自體CD19 CAR-T臨床試驗(yàn)，得到緩解后再次復(fù)發(fā)，后于今年6月份接受CAR-NK細(xì)胞療法后獲得完全代謝緩解。 這例患者能夠在多次治療復(fù)發(fā)后經(jīng)CAR-NK治療再次獲得緩解，結(jié)果令人備受鼓舞，也為了證實(shí)NK細(xì)胞療法在血液腫瘤方面的顯著療效和發(fā)展前景！

客觀緩解率高達(dá)100%！NK細(xì)胞療法治療淋巴瘤效果驚艷！ 

目前用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略有：體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療；聯(lián)合NK細(xì)胞和單抗藥（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）來誘導(dǎo)抗體特異的細(xì)胞毒性；構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法。

大多數(shù)公司都采取開發(fā)CAR-NK細(xì)胞的方式來進(jìn)行治療，而Affimed公司此次研究則另辟蹊徑，將沒有靶向能力的NK細(xì)胞與賦予細(xì)胞靶向能力的先天細(xì)胞接合器結(jié)合在一起。這種分子的優(yōu)勢就在于可以靶向不同的腫瘤靶點(diǎn)，從而賦予NK細(xì)胞治療不同癌癥類型的能力。NK細(xì)胞創(chuàng)新療法Affimed公司在2022年AACR大會(huì)上公布了其來自捐贈(zèng)的臍帶血的自然殺傷 (NK) 細(xì)胞與一種名為 AFM13 的新型雙特異性抗體結(jié)合使用，該抗體靶向 CD16A 和 CD30，治療接受過多線預(yù)治療（復(fù)發(fā)/難治）的CD30陽性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果。

迄今為止，該研究招募了22例復(fù)發(fā)或難治性CD30+霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，他們接受了中位七線治療�；颊咭�3個(gè)劑量水平入組：DL1 (106NK/kg)、DL2 (107NK/kg) 和DL3 (108NK/kg）。迄今為止，在 DL1 (N=3)、DL2 (N=3) 和 DL3 (N=13) 治療了19例患者；18例已完成兩個(gè)計(jì)劃周期。

19例患者的客觀緩解率（ORR）為89%，包括8例完全緩解（CR）、9例部分緩解（PR）、2例疾病進(jìn)展（PD）。

在中位隨訪 6 (2~16) 個(gè)月時(shí)，所有三個(gè)劑量水平的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為 58% 和 79%。NK細(xì)胞在輸注后立即發(fā)生擴(kuò)增并持續(xù)兩周。

三級(jí)劑量（108NK/kg）被確定為推薦的 II 期劑量（RP2D）。13名患者在接受兩輪治療后，達(dá)到100%的客觀緩解率（ORR），并且完全緩解率從接受第一輪治療后的38%提高到62%。

在療效為完全緩解的8例患者中，中位隨訪時(shí)間為6.5個(gè)月，7例患者仍完全緩解，其中2例患者在10個(gè)月后仍然維持完全緩解。2例患者接受干細(xì)胞移植并在6.5個(gè)月后仍然有反應(yīng)。

值得一提的是，納入的患者多為復(fù)發(fā)難治性患者，之前接受過至少7線治療；除了多線化療失敗外，所有霍奇金淋巴瘤患者的維布妥昔單抗(Brentuximab Vedotin)和PD-1治療均失敗。

此項(xiàng)臨床研究的結(jié)果格外令人驚喜，據(jù)悉納入的患者均已對(duì)治療選擇產(chǎn)生耐藥性，在如此復(fù)雜艱難的條件下，NK細(xì)胞聯(lián)合AFM13依然能達(dá)到100%的客觀緩解率及62%的完全緩解率，不得不說是目前在難治性霍奇金淋巴瘤患者中獲得的最佳緩解率。 

人體內(nèi)沖鋒陷陣斗士——NK細(xì)胞

NK細(xì)胞是人體第三類淋巴細(xì)胞，又被譽(yù)為天然免疫的核心細(xì)胞，約占淋巴細(xì)胞循環(huán)數(shù)的5%~15%，是對(duì)抗癌細(xì)胞的天生戰(zhàn)士。其表面缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg，曾稱為裸細(xì)胞。NK細(xì)胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風(fēng)報(bào)信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）就地正法。

在面對(duì)癌細(xì)胞時(shí)，NK細(xì)胞不需要其他細(xì)胞的激活與刺激，便能直接識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，因此，也被稱為人體抗癌第一道防線。

如果將人體當(dāng)成一場“戰(zhàn)疫”的縮影，那么當(dāng)面對(duì)病毒或癌細(xì)胞攻擊時(shí)，我們的社會(huì)也會(huì)啟動(dòng)“免疫反應(yīng)”，成千上萬的醫(yī)務(wù)工作者奔赴疫情嚴(yán)重地區(qū)。若要用人體的一種免疫細(xì)胞來形容醫(yī)務(wù)工作者的話，很容易會(huì)聯(lián)想到人體內(nèi)先天性免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞。                    
自然殺傷細(xì)胞（黃色）攻擊癌細(xì)胞  NK細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤中大放異彩

MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細(xì)胞是集功效、安全性和相對(duì)易用性為一體理想細(xì)胞療法。第一，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞，起效更快速。第二，NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。 第三，沒有嚴(yán)重的副作用。 上述諸多特點(diǎn)都無不在彰顯，對(duì)抗實(shí)體瘤，NK細(xì)胞可能比T細(xì)胞更具優(yōu)勢！ 

肝癌：生存期超4年，NK療法讓患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小

一則刊登在《Oncotargets and Therapy》國外知名雜志上的NK療法治療晚期肝細(xì)胞癌患者的病例報(bào)告的試驗(yàn)結(jié)果充分印證了NK細(xì)胞療法的療效及安全性。

這位男性患者在2016年6月被診斷為晚期彌漫性肝細(xì)胞癌，T3N1M1[即根據(jù)腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)的IV期]。 從2017年3月~2018年7月，他完成了17個(gè)療程的NK細(xì)胞治療，每個(gè)療程每月進(jìn)行一次，連續(xù)兩天輸注。值得一提的是，患者在NK細(xì)胞治療期間未接受其他治療。 經(jīng)過17個(gè)月的治療后，該名患者的治療效果格外令人驚喜！ 擴(kuò)增后，患者外周血中的NK細(xì)胞比例增加近7倍；淋巴細(xì)胞亞群的變化表明免疫功能有所改善或降低；患者的肝功能仍保持在參考范圍內(nèi)；除甲胎蛋白（AFP）外的所有腫瘤標(biāo)志物水平均有所改善；患者生活質(zhì)量顯著提高。 6個(gè)療程后，患者的胸水和腹水明顯減少。自治療結(jié)束以來，患者一直保持這種狀態(tài)。此外，在NK細(xì)胞治療17個(gè)療程后，右肝葉中的多個(gè)腫瘤體積減小。 值得一提的是，迄今為止，該名患者的生存時(shí)間＞48個(gè)月，即超過4年！

NK細(xì)胞治療前和治療期間的CT掃描結(jié)果

圖A1~A5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后胸腔積液完全消失；

圖B1~B5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后腹水幾乎完全消失；

圖C1~C5：CT:掃描顯示，肝右葉多個(gè)腫瘤的大小在17 個(gè)療程后顯著縮��；

2 肺癌：國內(nèi)首個(gè)NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療非小細(xì)胞肺癌成績斐然！

除了上述療效外，人類自然殺傷NK細(xì)胞也會(huì)表達(dá)PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯(lián)合起來會(huì)不會(huì)組成抗癌的王炸呢？ 如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），并啟動(dòng)NK細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 目前這項(xiàng)猜想已被實(shí)錘！研究證實(shí)檢查點(diǎn)治療與其他NK指導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合，可以針對(duì)目前對(duì)現(xiàn)有療法無反應(yīng)的多種類型的腫瘤。近期，一項(xiàng)由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開展的研究，證實(shí)了派姆單抗加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。  

這項(xiàng)研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。1. 派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。2.血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞顯著減少，腫瘤生物標(biāo)記物下降，這說明NK細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對(duì)于所有的腫瘤患者都是意義重大的。3.總生存期和無進(jìn)展生存期顯著延長。此外，公認(rèn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）減少能夠反映NK細(xì)胞通過靶向血液中的CTC來防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負(fù)荷。此研究是目前所知的第一個(gè)研究派姆單抗和NK細(xì)胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗(yàn)，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細(xì)胞肺癌患者中提高了生存率。該研究結(jié)果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細(xì)胞聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細(xì)胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

3 結(jié)直腸癌：臍帶血NK細(xì)胞，為結(jié)直腸癌患者帶來新的治療選擇！

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，癌癥治療已由“一刀切”轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化治療，而醫(yī)學(xué)研究者們也紛紛向NK細(xì)胞療法下手，希望能夠給結(jié)直腸癌患者帶來新的治療選擇，而臍帶血NK細(xì)胞療法就是其中的一個(gè)。     

我國的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Human Gene Therapy》雜志上的一篇論文中，研究者成功地將臍帶血（UCB）中的NK細(xì)胞通過膜結(jié)合白細(xì)胞介素(IL)- 21進(jìn)行擴(kuò)增，命名為eUCB-NK細(xì)胞。在動(dòng)物試驗(yàn)中，證明了臍帶血NK細(xì)胞具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性，適用于晚期結(jié)直腸癌患者。聯(lián)合貝伐單抗可以增加 NK細(xì)胞浸潤，發(fā)揮更好的治療效果。

4 胃癌：胃癌NK療法CYNK-101潛力巨大！FDA授予雙重認(rèn)定！

CYNK-101是由特定類型的免疫細(xì)胞 NK 細(xì)胞制成的一種同種異體、現(xiàn)成的 NK 細(xì)胞產(chǎn)品，來源于人胎盤造血干細(xì)胞，經(jīng)過基因修飾以表達(dá)高親和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗體來增加NK細(xì)胞殺傷活性。 2022年1月，F(xiàn)DA授予全新的細(xì)胞療法-基因修飾、凍存人胎盤造血干細(xì)胞衍生自然殺傷（NK）細(xì)胞CYNK-101療法快速通道資格。 2022年2月15日，F(xiàn)DA再次授予CYNK-101療法孤兒藥資格，與標(biāo)準(zhǔn)化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）和PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者！ CYNK-101建立在獨(dú)特的胎盤來源的NK細(xì)胞基礎(chǔ)上，與其他細(xì)胞來源相比，它具有自然增強(qiáng)的增殖潛力，已被證明是持久性和功效潛力的決定因素，有望改善G/GEJ癌癥患者，以及其他癌癥患者的生活。

NK細(xì)胞療法針對(duì)多種類型的腫瘤！

NK細(xì)胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達(dá)，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟(jì)肉瘤，腎細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。  當(dāng)PD-L1陰性的腫瘤對(duì)抗PD-L1治療有反應(yīng)時(shí)，這種作用可能是由PD-L1+NK細(xì)胞介導(dǎo)的。PD-L1+用抗PD-L1處理的NK細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的激活和效應(yīng)子功能。

NK細(xì)胞治療前景廣闊，未來可期！

經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對(duì)抗癌細(xì)胞必備的兩項(xiàng)基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。    

而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細(xì)胞由T細(xì)胞變?yōu)镹K細(xì)胞，而且有越來越多的臨床前研究表明CAR-NK細(xì)胞在實(shí)體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。

諸多研究證實(shí)，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌等實(shí)體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。

CAR-NK細(xì)胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域，對(duì)某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞具有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細(xì)胞增殖的改善，使細(xì)胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細(xì)胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細(xì)胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。     鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發(fā)展，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。  

根據(jù)這種基因工程技術(shù)，CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術(shù)為核心的各大新型細(xì)胞療法的研究進(jìn)展。

總之，小編堅(jiān)信，在未來將會(huì)有越來越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點(diǎn)希望，攻克癌癥指日可待！      

無癌家園提醒患者

國內(nèi)細(xì)胞免疫治療技術(shù)，包括CAR-T細(xì)胞（除上市的三款CAR-T外）、樹突細(xì)胞疫苗、NK細(xì)胞、TILs細(xì)胞、TCR-T細(xì)胞治療、癌癥疫苗等技術(shù)均處于臨床試驗(yàn)階段，未獲準(zhǔn)在醫(yī)院正式使用。國內(nèi)患者可以參加正規(guī)臨床試驗(yàn)，在醫(yī)生的監(jiān)管下使用，無癌家園網(wǎng)不推薦患者冒然嘗試任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研發(fā)機(jī)構(gòu)的收費(fèi)治療。