Nephron Physiol

. 2011;119(4):p49-53.

 doi: 10.1159/000330255. Epub 2011 Sep 21.

Renal stone disease: a commentary on the nature and significance of Randall's plaque

A P Evan 1, R J Unwin, J C Williams Jr

Affiliations expandPMID: 21952643 

PMCID: PMC3701452 DOI: 10.1159/000330255

腎結(jié)石�。禾m德爾斑塊的性質(zhì)和意義

      目前關(guān)于腎結(jié)石形成的理論，包括由尿液中溶解鹽的過飽和水平驅(qū)動(dòng)的物理化學(xué)途徑、管內(nèi)晶體粘附 和草酸鈣腎結(jié)石形成和生長(zhǎng)的蘭德爾斑塊理論 。關(guān)于這些理論的文獻(xiàn)中存在很多混亂。特別是，通常認(rèn)為 Randall 斑塊以某種方式與晶體粘附到腎小管上皮細(xì)胞有關(guān)。然而，Randall 在他最初的理論中沒有提出晶體的這種粘附性，而最近在人類結(jié)石患者中收集的數(shù)據(jù)支持了 Randall 的想法。因此，我們現(xiàn)在需要將人類結(jié)石的形成考慮不止一類：某些類型的結(jié)石的形成顯然涉及晶體粘附在腎小管的管腔表面，但蘭德爾斑塊上的結(jié)石形成不涉及晶體與上皮細(xì)胞的粘附。最后，有些結(jié)石可能在沒有 Randall 斑塊的情況下形成，也可能沒有晶體粘附作為結(jié)石形成的基本機(jī)制。

為了更好地理解結(jié)石形成的這三種主要潛在途徑 ，我們制作了一個(gè)插圖（圖 1）。1) 描繪了沿腎單位/腎盂的初始礦化部位，以及每條通路的發(fā)育結(jié)石的最終位置。這三個(gè)途徑被標(biāo)記：“自由粒子”結(jié)石形成、栓塞性結(jié)石形成（有時(shí)稱為“固定粒子”模型）和Randall 斑塊。在這篇簡(jiǎn)短的論文中，我們將把我們的討論限制在蘭德爾斑塊假說上，并且僅簡(jiǎn)要介紹其他兩個(gè)理論。為了對(duì)蘭德爾的斑塊假說提供歷史視角，我們將從回顧他的原始觀察開始，然后將它們與我們自己最近的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來。

圖。1腎結(jié)石形成模型（詳見正文）。

蘭德爾的觀察

 Randall 在他自己的結(jié)石病臨床實(shí)踐中從臨床觀察中推斷出：（1）在原發(fā)性腎結(jié)石形成之前必須有一個(gè)起始病變，并且（2）觀察這種病變起始于腎乳頭。正是從這些看似不言而喻的事實(shí)作為指導(dǎo)， Randall首先研究了 265 塊天自然排出的結(jié)石，以尋找壁掛附著點(diǎn)的存在。在他檢查的 265 枚結(jié)石中，有 106 塊或 40% 的結(jié)石表面有一個(gè)可見的附著點(diǎn)刻面，該刻面的顏色與其他結(jié)石的顏色不同。在他看來，這一發(fā)現(xiàn)有力地支持了他最初的假設(shè)，即結(jié)石形成需要起始病變。因此，Randall決定通過檢查人體腎臟來獲得直接證據(jù)來檢驗(yàn)他的假設(shè)，尤其是腎乳頭，作為壁掛附著點(diǎn)的證據(jù)。使用手持鏡頭，壁掛附著點(diǎn) [圖4 ] 檢查了尸檢時(shí)獲得的 1,154 對(duì)腎臟，發(fā)現(xiàn) 227 人（19.6%）的腎乳頭上有鈣沉積物，其中 65 人發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性腎結(jié)石。從他的目測(cè)來看，乳頭狀病變呈乳白色，位于尿路上皮下方。這種病變部位的組織學(xué)檢查顯示鈣鹽沉積，稱為Randall斑塊或 1 型乳頭狀病變，位于腎單位節(jié)段附近的乳頭間質(zhì)組織中（圖 2）。1c）。這些沉積物的化學(xué)分析表明礦物成分是磷酸鈣。在腎單位管腔中沒有發(fā)現(xiàn)作為管內(nèi)栓塞的沉積物，也沒有任何炎癥跡象。

Randall 還發(fā)現(xiàn)了覆蓋間質(zhì)斑塊區(qū)域的黑色物質(zhì)（一枚小結(jié)石）。在兩個(gè)案例中，Randall發(fā)現(xiàn)結(jié)石嵌入斑塊內(nèi)，構(gòu)成復(fù)合體，并對(duì)標(biāo)本進(jìn)行切片以進(jìn)行光學(xué)顯微鏡分析。結(jié)石（黑色物質(zhì)）與間質(zhì)斑塊是連續(xù)的，沒有證據(jù)表明兩個(gè)礦物位點(diǎn)之間存在尿路上皮覆蓋或屏障。結(jié)石的礦物分析檢測(cè)到草酸鈣，而間質(zhì)斑塊材料由磷酸鈣組成。因此，Randall 認(rèn)為結(jié)石的形成始于磷酸鈣在腎乳頭間質(zhì)組織中的沉積。這種病變雖然埋藏在腎乳頭中，但最終會(huì)失去其上皮覆蓋物而浸入腎盞尿液中。通過充當(dāng)“異物”，暴露的斑塊材料成為不同的尿鹽可以在其上結(jié)晶形成新的（表面）結(jié)石（圖 1c）。

最近對(duì)蘭德爾斑塊的觀察

最近的研究，包括內(nèi)窺鏡檢查和結(jié)石形成患者的活檢，支持 Randall 的假設(shè)作為某些類型結(jié)石患者結(jié)石的基礎(chǔ)，特別是特發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者 (ICSF)。然而，這些研究也表明，其他類型的結(jié)石病與集合管的管內(nèi)堵塞有關(guān)，無論是否存在 Randall 斑塊 。這些對(duì)特征明確的患者群體中結(jié)石病的實(shí)際病理生理學(xué)的調(diào)查表明，“結(jié)石病”——暗示它是一種單一的疾病——可能用詞不當(dāng)，并且有幾種不同的病理學(xué)會(huì)導(dǎo)致尿路結(jié)石的形成。雖然他們的總數(shù)仍未確定）。

迄今為止，已經(jīng)描述了八種不同的結(jié)石形成組：ICSF、透鈣結(jié)石（水合磷酸鈣）、肥胖的腸道旁路、胱氨酸尿癥、遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、回腸造口術(shù)、小腸切除術(shù)和甲狀旁腺功能亢進(jìn)；還檢查了另外一組非結(jié)石患者 。與 Randall  的觀察結(jié)果密切匹配的是 ICSF 組，并且只有這個(gè)組。迄今為止，據(jù)報(bào)道使用各種固定技術(shù)對(duì) 30 名 ICSF 個(gè)體進(jìn)行了活檢。ICSF 患者腎乳頭的數(shù)字內(nèi)窺鏡檢查清楚地顯示出不規(guī)則的白色區(qū)域，通�？拷�乳頭尖端，在大多數(shù)（如果不是全部）乳頭上；這些是 Randall 用手晶狀體觀察到的沉積物，稱為 1 型乳頭狀病變。從這些部位獲得的活組織檢查的光學(xué)顯微鏡檢查顯示不同數(shù)量的尿路上皮下沉積物（斑塊）嚴(yán)格位于乳頭間質(zhì)中，而從未位于管腔中。在這些患者中沒有發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞損傷或炎癥反應(yīng)的證據(jù)。

通過檢查斑塊有限的區(qū)域，沉積物似乎起源于 Henle 細(xì)肢的基底膜材料，然后在間隙空間中發(fā)展并沿其擴(kuò)散，在那里它們積聚形成大的晶體島漂浮在有機(jī)基質(zhì)材料的“海洋”中�；�底膜內(nèi)的沉積物呈現(xiàn)為單層球體，具有不同數(shù)量的淺色（晶體）和深色（基質(zhì)）環(huán)或?qū)?- 就像樹的環(huán)一樣 - 含有多種蛋白質(zhì)（骨橋蛋白、間質(zhì)鏈的重鏈α-胰蛋白酶）。

與 Randall 一樣，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了一些附著在間質(zhì)斑塊部位的小結(jié)石，并且成功地對(duì)這些結(jié)石材料進(jìn)行了完整的取樣，連同其支撐間質(zhì)斑塊材料 。對(duì)這些樣品的電子顯微鏡分析顯示，由于尿路上皮細(xì)胞的損失，存在從間質(zhì)延伸到實(shí)際結(jié)石的連續(xù)結(jié)晶材料，具有折疊的多層帶，在裸露斑塊和尿液間形成外邊界，通常是覆蓋乳頭的間質(zhì)組織。多層帶由與有機(jī)基質(zhì)與晶體交替的層組成，直到結(jié)晶從基質(zhì)中逸出并繼續(xù)形成結(jié)石。多層帶中的磷酸鈣是無定形的；新形成新結(jié)石底部的帶狀層上的連續(xù)層，變成生物磷灰石，而結(jié)石首先以草酸鈣與磷灰石混合的形式出現(xiàn)，最終只有草酸鈣。這些觀察結(jié)果表明，暴露于尿液的原始間質(zhì)斑塊被尿液來源的基質(zhì)分子和其中形成的晶體覆蓋，這是由尿液過飽和（尤其是磷酸鈣）驅(qū)動(dòng)的�；�質(zhì)覆蓋了新的晶體，形成了一條基質(zhì)和晶體交替的帶狀，最終結(jié)晶從基質(zhì)網(wǎng)中逸出，形成結(jié)石。

這些對(duì) ICSF 患者間質(zhì)斑塊的觀察得出這樣的假設(shè)，即在 ICSF 患者中，結(jié)石在間質(zhì)斑塊上生長(zhǎng)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究來確定是否每塊附著的結(jié)石都附著在斑上，或者是否以無法看到基礎(chǔ)的方式附著結(jié)石。由于新型軟鏡的功能，這種設(shè)計(jì)是可行的。一項(xiàng)對(duì) 9 名 ICSF 患者的研究發(fā)現(xiàn)，總共有 115 顆結(jié)石，其中 90 顆是附著的；90 個(gè)中有 81 個(gè)被確定為附著在斑上。附著在斑塊上的結(jié)石數(shù)量的最終估計(jì)值為 0.754（95% CI 0.575-0.933），相應(yīng)的 p = 0.013，這使我們能夠得出結(jié)論，間質(zhì)斑塊上的生長(zhǎng)似乎是結(jié)石形成的主要機(jī)制ICSF，臨床實(shí)踐中最常見的患者類型。

腔內(nèi)沉積物

在腎結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)的第二種主要組織病理學(xué)模式是沿著遠(yuǎn)端腎單位（即內(nèi)髓集合管和 Bellini 管）的管腔內(nèi)結(jié)晶沉積物，很少出現(xiàn)在 Henle 的細(xì)環(huán)中（圖 2）。1b) 。不同程度的間質(zhì)纖維化和細(xì)胞損傷可能與小管堵塞有關(guān)。偶爾會(huì)看到這些礦物栓塞物（每個(gè)乳突一個(gè)）從 Bellini 導(dǎo)管的擴(kuò)張開口中突出，并且在某些情況下，結(jié)石材料從它們的遠(yuǎn)端生長(zhǎng)。這種腎小管堵塞和纖維化的組織病理學(xué)模式已在前面列出的 8 個(gè)結(jié)石形成組中的 7 個(gè)中報(bào)告，包括以下內(nèi)容：透鈣石、肥胖腸旁路手術(shù)、胱氨酸尿癥、小腸切除術(shù)、遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、回腸造口術(shù)和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在7個(gè)結(jié)石形成組中的四個(gè)——肥胖、透鈣石、胱氨酸尿癥和遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的腸旁路手術(shù)——管腔內(nèi)堵塞和間質(zhì)纖維化是注意到的主要變化，

管腔內(nèi)沉積物的數(shù)量和大小因結(jié)石類型而異 ，針對(duì)肥胖者的腸道搭橋手術(shù)和鈣磷礦前沉積物僅占組織體積的一小部分：它們?cè)谀c道搭橋患者中很小，但在鈣磷礦患者中個(gè)體較大。在甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和回腸造口術(shù)患者中，沉積物更多且充滿空間：前者形成了個(gè)體大小適中的沉積物，而后者則具有非常大的個(gè)體沉積物。在腎小管酸中毒中，沉積物單獨(dú)很大并且占據(jù)了大部分組織體積。有趣的是，如 CT 掃描所見，那些具有較大且相當(dāng)分散的乳頭狀沉積物的患者也有腎鈣質(zhì)沉著癥。管狀栓塞的礦物通常是磷灰石，例外情況是胱氨酸尿癥患者的 Bellini 導(dǎo)管中為胱氨酸）、回腸造口術(shù)（酸式尿酸鈉和酸式尿酸銨），和遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（主要是磷灰石和一些草酸鈣）。此外，因肥胖而進(jìn)行腸道搭橋手術(shù)的患者在遠(yuǎn)端腎單位內(nèi)有磷灰石沉積物，偶有草酸鈣混合物。因此，礦物分析數(shù)據(jù)表明，至少有兩種不同的過程正在發(fā)生：一種導(dǎo)致磷灰石的形成，另一種在貝里尼管道內(nèi)產(chǎn)生不同類型的沉積物。

上述管腔內(nèi)堵塞的組織病理學(xué)模式符合 Finlayson 和 Reid  提出的“固定粒子”理論，后來由 Kok 和 Khan  開發(fā)，包括晶體聚集，導(dǎo)致腎小管阻塞（圖.1b）。然而，這些數(shù)據(jù)引發(fā)的主要問題是：管腔內(nèi)沉積物的位置是否會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成，如果是，如何？迄今為止，還沒有研究能夠提供可以回答這個(gè)重要問題的實(shí)驗(yàn)或人類數(shù)據(jù)。最近的觀察表明，一些患者可能有兩種結(jié)石形成途徑。首先，Bellini 擴(kuò)張導(dǎo)管中突出的栓塞部位可能是結(jié)石形成和生長(zhǎng)的部位（圖 2）。1b)，人類研究已經(jīng)展示了這個(gè)過程的幾個(gè)例子。然而，我們只觀察到少數(shù)此類事件，因此很難相信這一過程會(huì)導(dǎo)致每位患者形成多枚結(jié)石。涉及結(jié)石“自由粒子”形成的第二種途徑似乎更有可能（圖 1）。1c)，并可能導(dǎo)致腸道旁路和胱氨酸尿癥患者出現(xiàn)多發(fā)性結(jié)石；盡管這兩種途徑都沒有像 ICSF 患者中與 Randall 斑塊相關(guān)的結(jié)石那樣經(jīng)過嚴(yán)格研究。

綜上所述，Randall 的開創(chuàng)性觀察已在一些結(jié)石患者群體中得到證實(shí)：特發(fā)性草酸鈣結(jié)石形成不涉及腎小管的病理學(xué)，既不涉及腎小管堵塞，也不涉及任何類型的炎癥；這些患者的結(jié)石顯然僅形成于暴露于腎盞尿液的乳頭尖端的間質(zhì)斑塊上。其他類型的結(jié)石形成者，例如鈣磷石或嚴(yán)重高草酸尿癥，顯然有被礦物質(zhì)堵塞的集合管，這些腎小管阻塞對(duì)腎功能的長(zhǎng)期影響尚不清楚。有一些結(jié)石形成者在腎盞或腎盂內(nèi)形成尿結(jié)石，與腎組織沒有特定的聯(lián)系；然而，發(fā)生這種情況的機(jī)制，以及這種病理是否與腎實(shí)質(zhì)損傷有關(guān)，仍有待闡明。事實(shí)上，關(guān)于腎結(jié)石的形成還有很多需要學(xué)習(xí)和理解的。更重要的是，由于腎結(jié)石病正在成為日益嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且它本身也正在成為一個(gè)重要的心血管危險(xiǎn)因素。