根據(jù)CA Cancer J Clin 的發(fā)布的GLOBOCAN 2020 全球癌癥負(fù)擔(dān)報告顯示，結(jié)直腸癌（10.0%）是繼乳腺癌（11.7%），肺癌（11.4%）之后，位居全球癌癥新發(fā)病例第三位，因結(jié)直腸癌（9.4%）死亡人數(shù)也僅排在肺癌（18%）之后，排在第二位。

同時，在所有新診斷出的結(jié)直腸癌中，早發(fā)性結(jié)直腸癌病例（50歲之前診斷為結(jié)直腸癌）約占10%，且這部分患者結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率在過去10年呈增加趨勢。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM） 上月發(fā)表綜述 《不斷上升的早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率》 ，討論了早發(fā)性結(jié)直腸癌的臨床表型、流行病學(xué)、基因檢測、分子表型、篩查以及解決發(fā)病率增加的策略。 過去幾十年間，美國和其他高收入國家的早發(fā)性結(jié)直腸癌病例出現(xiàn)了驚人增長（圖1），而且死亡率也在增加。這一趨勢與過去20年間美國和其他高收入國家晚發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的穩(wěn)步下降形成鮮明對比。 兩者相結(jié)合，結(jié)直腸癌診斷時的中位年齡已經(jīng)從21世紀(jì)初的72歲變成目前的66歲。 今后10年間， 估計25%的直腸癌和10%～12%的結(jié)腸癌將在50歲以下的人群中診斷出。

圖1. 根據(jù)年齡和性別繪制的美國結(jié)直腸癌發(fā)病率（1995—2016年）和死亡率（1970—2017年）趨勢

盡管早發(fā)性結(jié)直腸癌患者比晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者更有可能患遺傳性綜合征，但大多數(shù)病例是散發(fā)性的，并無明確病因。 這篇綜述討論了關(guān)于早發(fā)性結(jié)直腸癌表型和診斷的現(xiàn)有證據(jù)，以及解決發(fā)病率增加的策略。

臨床表型

早發(fā)性結(jié)直腸癌的臨床特征不同于晚發(fā)性結(jié)直腸癌。早發(fā)性結(jié)直腸癌最常見于直腸，其次是遠(yuǎn)端結(jié)腸；超過70%的早發(fā)性結(jié)直腸癌在患者就診時位于左側(cè)結(jié)腸。 相比之下，晚發(fā)性結(jié)直腸癌（50歲或之后診斷為結(jié)直腸癌）在近端結(jié)腸和遠(yuǎn)端結(jié)直腸的發(fā)生率相似�？傮w而言， 男性結(jié)直腸癌發(fā)病率比女性高30% ；而直腸癌發(fā)病率的性別差異比結(jié)腸癌更明顯。 包括監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫分析在內(nèi)的早期研究提示，在早發(fā)性結(jié)直腸癌患者（尤其是40歲以下患者）中，低分化癌和印戒細(xì)胞癌的發(fā)病率高于晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者。 最近的論文指出，早發(fā)性結(jié)直腸癌比晚發(fā)性癌癥更有可能表現(xiàn)出高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），而這與腫瘤低分化密切相關(guān)。在早發(fā)性結(jié)直腸癌患者中，MSI-H腫瘤更常見的原因是DNA錯配修復(fù)（MMR）基因的生殖細(xì)胞系突變，而不是MLH1 MMR基因的表觀遺傳失活，后者更常見于晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者中的散發(fā)性MSI-H腫瘤。 早發(fā)性結(jié)直腸癌患者確診時的疾病分期可能比晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者更晚（TNM Ⅲ期或Ⅳ期），這一點在納入大規(guī)模人群隊列的研究中得到證實。這一發(fā)現(xiàn)可能在一定程度上反映出篩查使50歲或以上患者確診時的分期降低。就診時處于更晚期很可能是由于與老年患者相比，早發(fā)性結(jié)直腸癌患者的癥狀持續(xù)時間更長，以及診斷延誤更嚴(yán)重（延誤7～9個月）。

流行病學(xué)

在美國，早發(fā)性結(jié)直腸癌的年齡校正發(fā)病率在1988—2015年從每10萬人中7.9例上升至12.9例，升幅63%。所有發(fā)達(dá)國家的早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率都在穩(wěn)步上升，這提示這些地區(qū)的類似危險因素和暴露是主要原因。 約50年前， 飲食開始發(fā)生變化，紅肉和加工肉，以及精制谷物和加工糖的攝入量增加。 可調(diào)整的危險因素按照相對危險度從高到低排列如下：西方飲食模式、吸煙（當(dāng)前吸煙 vs. 從未吸煙）、攝入紅肉和加工肉，以及超重和肥胖體型。不同于精制谷物相， 全谷物已被證明有助于預(yù)防結(jié)直腸癌， 而水果和蔬菜的預(yù)防作用相對較弱且不一致。含糖飲料攝入量增加與早發(fā)性結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加相關(guān)。 增加體力活動已被證明可降低結(jié)直腸癌風(fēng)險， 而久坐與早發(fā)結(jié)直腸癌風(fēng)險增加相關(guān)。 有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率和相關(guān)死亡率增加相關(guān)。然而，也有其他研究獲得了矛盾的結(jié)果。 雖然尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致全球早發(fā)性結(jié)直腸癌增加的首要或主要危險因素，但可能是由多種危險因素所導(dǎo)致的，包括持續(xù)幾十年，可能改變腸道微生物群的生活方式和環(huán)境暴露（圖2）。大量證據(jù)表明腸道微生物群與結(jié)直腸癌相關(guān)。腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，并且可影響抗腫瘤免疫應(yīng)答。與健康人相比，結(jié)直腸癌患者的細(xì)菌多樣性降低。

圖2. 影響結(jié)直腸癌風(fēng)險的因素

生殖細(xì)胞系遺傳學(xué)、性別、飲食、其他生活方式及健康狀況在患者一生中與腸道微生物群相互作用，并影響結(jié)直腸癌的風(fēng)險。 飲食影響腸道微生物群的構(gòu)成，西式飲食和肥胖可導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)和慢性腸道炎癥，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生（圖2）。結(jié)直腸癌與生成短鏈脂肪酸的腸道細(xì)菌減少相關(guān)，而短鏈脂肪酸可保持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。 植物性飲食可促進(jìn)有益且具有抗炎作用的腸道微生物， 而西式飲食可促進(jìn)有害微生物，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜炎癥和結(jié)直腸癌腫瘤風(fēng)險增加。 除飲食和生活方式對微生物群的影響之外，腸道微生物也介導(dǎo)飲食的影響，并影響宿主代謝，導(dǎo)致免疫、遺傳和表觀遺傳后果。眾所周知，抗生素可顯著改變腸道微生物群，長期用藥可能是早發(fā)性結(jié)直腸癌的危險因素。 有必要將生命早期暴露作為早發(fā)性結(jié)直腸癌的潛在危險因素進(jìn)行研究。來自大規(guī)模前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)有助于我們分析生命早期暴露與癌癥風(fēng)險的關(guān)系。正在進(jìn)行中的護(hù)士健康研究3、結(jié)腸癌家族登記隊列研究（Colon Cancer Family Registry Cohort）和結(jié)直腸癌匯集項目（Colorectal Cancer Pooling Project）都在進(jìn)行這方面研究。

基因檢測

近30%早發(fā)性結(jié)直腸癌患者有家族史，即至少一名一級親屬患這一癌癥。人群數(shù)據(jù)表明遺傳性結(jié)直腸癌的總患病率為3%～5%，其中林奇綜合征最為常見。 大多數(shù)林奇綜合征患者未得到診斷，他們不知曉自己患癌癥的風(fēng)險高。林奇綜合征的病因是MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）的生殖細(xì)胞系突變導(dǎo)致DNA錯配修復(fù)缺陷（dMMR）和MSI-H。 現(xiàn)行指南建議對所有新診斷的結(jié)直腸癌進(jìn)行MMR和MSI檢測，以便檢出林奇綜合征。 上述檢測在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也具有重要的治療意義，因為dMMR或MSI-H患者適合接受免疫檢查點抑制劑一線治療。然而，大多數(shù)早發(fā)性結(jié)直腸癌屬于散發(fā)性，原因并非癌癥風(fēng)險基因的生殖細(xì)胞系突變。 高外顯率癌癥易感基因的突變率在50歲以下患者中相對高（圖3）。生殖細(xì)胞系多基因檢測顯示，在早發(fā)性結(jié)直腸癌患者中，生殖細(xì)胞系致病變異率（16%～25%）是在未經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌患者中的近2倍。

圖3. 早發(fā)性結(jié)直腸癌（CRC）患者的致病生殖細(xì)胞系變異率

圖中給出了早發(fā)性CRC（左圖）和所有年齡組CRC（右圖）的致病生殖細(xì)胞系變異率比較。高外顯率基因APC和MUTYH的生殖細(xì)胞系變異導(dǎo)致結(jié)腸息肉病綜合征。

一些腫瘤表現(xiàn)出dMMR或MSI-H，但無法確定生殖細(xì)胞系突變。腫瘤測序?qū)τ谶@些所謂的林奇樣腫瘤有用，因為其中許多病例有雙重體細(xì)胞MMR突變，或者一個體細(xì)胞突變伴另一個等位基因的雜合性缺失。一些研究表明，約1/6的早發(fā)性結(jié)直腸癌患者攜帶致病生殖細(xì)胞系變異，而且這些變異有一半發(fā)生于與林奇綜合征相關(guān)的MMR基因（見下表）。

在攜帶致病生殖細(xì)胞系變異的患者中，僅一半報告結(jié)直腸癌家族史（至少一名一級親屬患這一癌癥）。鑒于這一發(fā)現(xiàn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)有限的靈敏度，美洲遺傳性胃腸癌協(xié)作組的立場 聲明建議，對于所有50歲以下的結(jié)直腸癌患者，采用生殖細(xì)胞系多基因面板，通過二代測序進(jìn)行基因檢測。 同樣，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議為所有早發(fā)性結(jié)直腸癌患者提供遺傳風(fēng)險咨詢和評估。通過二代測序進(jìn)行的生殖細(xì)胞系檢測至少應(yīng)包括MMR基因，以及在新發(fā)結(jié)直腸癌中的總占比較低，但 與攜帶者患癌風(fēng)險增加相關(guān)的6個基因（APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN和STK11）。 這6個基因可引起各種形式的息肉病。 隨著多基因檢測的廣泛應(yīng)用，我們在越來越多不符合林奇綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的人中檢測出林奇突變。與林奇綜合征相比，遺傳性結(jié)腸息肉病綜合征不太常見，其中家族性腺瘤性息肉�。ㄓ缮�殖細(xì)胞系A(chǔ)PC突變引起）最為常見，而MUTYH相關(guān)息肉�。ㄓ呻p等位基因MUTYH致病變異引起）也與結(jié)直腸癌風(fēng)險增加相關(guān)（圖3）。 可以在遺傳咨詢中討論遺傳檢測及其結(jié)果，咨詢中還可討論保險范圍、免受基因歧視、心理社會問題，以及患者檢出致病變異后對其親屬的影響，因為對有風(fēng)險的親屬進(jìn)行級聯(lián)檢測有助于避免新的癌癥診斷。

分子表型

結(jié)直腸癌是分子異質(zhì)性腫瘤，而且雖然不同年齡組的分子改變相對相似，但也發(fā)現(xiàn)了一些差異。在早發(fā)性結(jié)直腸癌中，在基于人群的患者系列中，MSI-H頻率為17.0%，醫(yī)療機構(gòu)隊列中的MSI-H頻率范圍為8.1%～26.0%。較年輕患者中的大多數(shù)MSI-H結(jié)直腸癌是由林奇綜合征引起的，而晚發(fā)性結(jié)直腸癌包含較多由MLH1高甲基化和頻發(fā)BRAF V600E突變引起的散發(fā)MSI-H腫瘤。 除受到單基因改變和基因-環(huán)境相互作用的影響之外，癌癥風(fēng)險還受到多基因效應(yīng)的影響。國際聯(lián)盟對病例對照研究和隊列研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析包含超過50,000例結(jié)直腸癌患者，其中超過12,000人患早發(fā)性結(jié)直腸癌，該研究基于95個全基因組單核苷酸多態(tài)性確定了一項多基因風(fēng)險評分。與評分位于最低四分位數(shù)的患者相比，評分位于最高四分位數(shù)的患者患早發(fā)性結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加至3.7倍，而且該評分提供的早發(fā)性結(jié)直腸癌信息多于晚發(fā)性結(jié)直腸癌信息，尤其是在無結(jié)直腸癌家族史的情況下。

預(yù)后

早發(fā)性結(jié)直腸癌患者往往就診時已經(jīng)是晚期 ，而這與死亡率增加相關(guān)。較年輕患者更有可能接受術(shù)后（即輔助）化療和多藥治療方案。研究者對近期6項輔助化療臨床試驗中的Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早發(fā)性結(jié)直腸癌患者和晚發(fā)性結(jié)直腸癌患者的生存期相似。早發(fā)性結(jié)直腸癌患者有更多轉(zhuǎn)移性區(qū)域淋巴結(jié)，但他們顯然更有可能完成計劃的治療并接受大劑量強化治療。這些數(shù)據(jù)提示，早發(fā)性結(jié)直腸癌患者結(jié)局較差的原因似乎主要是診斷時已經(jīng)處于較晚期。

篩查

盡早檢出疾病可大大降低死亡率。盡管50歲或50歲以上人群接受結(jié)直腸癌篩查的益處已經(jīng)明確，但美國只有68.8%的符合條件人群接受上述篩查。其中的阻礙包括對篩查的益處缺乏了解，缺乏獲得醫(yī)護(hù)人員或篩查建議的途徑，以及不愿意接受篩查。篩查率在醫(yī)療保險不足的人群、低收入人群及少數(shù)族裔人群中較低。 結(jié)直腸癌風(fēng)險一般的人群有多種篩查方案可供選擇，包括糞便免疫組化檢測（FIT）、糞便/血液 DNA檢測、結(jié)腸鏡檢查、單獨應(yīng)用乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)合FIT，以及愈創(chuàng)木脂測試。 侵入性最高的方案結(jié)腸鏡檢查仍然是結(jié)直腸癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)方案，它具有可切除癌前息肉這一額外益處。提倡醫(yī)患雙方共同決策，選出患者最愿意接受的篩查。 不久之前，在美國和其他大多數(shù)國家，對于結(jié)直腸癌風(fēng)險一般的人群，建議的首次篩查年齡為50歲。鑒于年輕成人的結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷上升，美國預(yù)防服務(wù)工作組（Preventive Services Task Force）更新了其于2016年提出的建議，如今以中等確定性得出結(jié)論，45～49歲人群接受結(jié)直腸癌篩查具有小幅凈獲益，而50～75歲人群接受篩查具有明顯凈獲益。與此類似，2018年，美國癌癥學(xué)會（ACS）將建議開始接受結(jié)直腸癌篩查的年齡從50歲降至45歲，其依據(jù)是建模數(shù)據(jù)提示，在45歲開始接受篩查與預(yù)測增加的壽命較多相關(guān)，并且與更好地平衡篩查負(fù)擔(dān)和獲益相關(guān)。此外，ACS工作組考慮了SEER數(shù)據(jù)庫中的經(jīng)驗數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)提示，與從50歲開始接受篩查相比， 從45歲開始接受篩查可以避免更多的過早死亡。 然而，目前尚無任何研究證實結(jié)直腸癌篩查對于45～49歲人群的效果。 關(guān)于是否降低開始接受篩查的年齡，一直存在爭議，因為與早發(fā)性結(jié)直腸癌病例較大的相對增幅對應(yīng)的是發(fā)病率較小的絕對增幅。約一半的早發(fā)性結(jié)直腸癌患者是在45歲之前得到診斷，降低開始接受篩查的年齡不會對其造成影響。此外，接受結(jié)直腸癌篩查的人數(shù)增加將需要增加篩查資源，并對篩查能力提出更高要求，這可能會減少老年人獲得篩查的機會，而他們才是更有可能從篩查中獲益的人群。降低開始接受篩查的年齡也可能對邊緣化人群產(chǎn)生尤其大的影響，因為他們接受篩查的可能性本來已經(jīng)比較低。 建議采用個體化方法，根據(jù)家族史決定開始接受結(jié)直腸癌篩查的年齡。 根據(jù)這一方法，如果一個人有一名一級親屬在60歲之前被診斷為結(jié)直腸癌或晚期腺瘤，或者有兩名一級親屬在任何年齡被診斷為結(jié)直腸癌或晚期腺瘤，則 建議其從40歲開始接受篩查，或者比親屬的最早確診年齡提前10年開始接受篩查。 在40～49歲的早發(fā)性結(jié)直腸癌患者中，25%符合早期接受篩查的家族史標(biāo)準(zhǔn)。假如對符合這些標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行了早期篩查，他們的癌癥有可能更早診斷出或在發(fā)生惡變前診斷出。令人遺憾的是，許多患者對其家族史缺乏詳細(xì)了解，原因通常是家庭內(nèi)部溝通不暢，而且醫(yī)師通常也沒有詢問這些信息。

減少早發(fā)性結(jié)直腸癌的策略

對于年輕成人以及風(fēng)險一般的50歲及50歲以上成人，我們必須解決導(dǎo)致其無法遵循結(jié)直腸癌篩查指南的挑戰(zhàn)和障礙。要提高人群對篩查指南的依從性，最重要的因素是醫(yī)師的建議。初級保健醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者偏好提出個體化篩查建議，包括非侵入性的糞便檢查。采集和更新家族史數(shù)據(jù)對于識別高�；颊叻浅Ｖ匾�，之后可以對這些患者運用個體化篩查指南。對林奇綜合征患者進(jìn)行結(jié)直腸癌普遍檢測是向前邁進(jìn)的重要一步，對所有早發(fā)性結(jié)直腸癌患者提出生殖細(xì)胞系多基因檢測亦是如此。一種新的篩查方法是評估血漿中的循環(huán)腫瘤DNA，從而檢測早期結(jié)直腸癌。如果該方法在臨床試驗中獲得成功，它有可能提高篩查率。 醫(yī)療可及性問題必須解決；許多年輕成人，尤其是男性，并無初級保健醫(yī)師。我們需要 開展教育活動來提高公眾對早發(fā)性結(jié)直腸癌的認(rèn)識 ，并將早發(fā)性結(jié)直腸癌不斷升高的發(fā)病率告知初級保健醫(yī)師。 經(jīng)驗表明，明星為預(yù)防癌癥代言可明顯影響公眾的認(rèn)識和參與度，其中包括結(jié)腸癌篩查。 正在進(jìn)行中的前瞻性隊列研究將評估生命早期暴露，并且有可能評估生物樣本，從而幫助我們認(rèn)識癌癥的發(fā)生機制。由于結(jié)直腸癌的發(fā)生過程持續(xù)10年以上，因此我們需要在未來的研究中闡明，在腫瘤發(fā)生之前，環(huán)境因素如何通過改變腸道微生物構(gòu)成和功能來影響癌癥風(fēng)險。

結(jié)論

早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率預(yù)計將穩(wěn)步上升，到2030年將增加1倍以上。較年輕患者存在診斷延誤和就診時已是晚期的問題，這凸顯出公眾和醫(yī)護(hù)人員需要增強對這一疾病的認(rèn)識�；颊呓逃�是推動篩查獲益、克服篩查障礙和提高篩查指南依從性的關(guān)鍵因素。我們需要根據(jù)風(fēng)險特征制定更具針對性的預(yù)防和篩查策略。重點是散發(fā)性疾病，因為遺傳綜合征在早發(fā)性結(jié)直腸癌病例中所占的比例最多25%，其中林奇綜合征最為常見。 用于生殖細(xì)胞系檢測的多基因面板有可能在臨床實踐中提高遺傳綜合征的檢出率。 盡管早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率增加的具體原因仍不清楚，但正在進(jìn)行中的大規(guī)模隊列研究和國際聯(lián)盟的目的是確定與發(fā)生早發(fā)性結(jié)直腸癌最為相關(guān)的生命早期暴露。數(shù)據(jù)提示，早發(fā)性和晚發(fā)性結(jié)直腸癌的危險因素有大量重疊，包括西式飲食，這一飲食可改變腸道微生物的構(gòu)成，導(dǎo)致菌群失調(diào)和慢性炎癥。有必要針對青少年的不良飲食習(xí)慣、肥胖和缺乏運動采取公共衛(wèi)生措施。更健康的飲食，尤其是植物性飲食，可促進(jìn)更為有益的腸道微生物群，并且有可能降低結(jié)直腸癌風(fēng)險。我們還必須解決早發(fā)性結(jié)直腸癌造成的后果，包括心理社會層面的挑戰(zhàn)和健康相關(guān)生活質(zhì)量下降。

參考文獻(xiàn)：

Sinicrope FA. Increasing incidence of early-onset colorectal cancer. N Engl J Med 2022; 386:1547-1558.