細(xì)胞免疫療法在癌癥治療方面顯示出巨大的潛力。這種方法使用基因工程技術(shù)來修飾T細(xì)胞，使其具有識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的能力。目前，T細(xì)胞免疫治療常用的方法有兩種：嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)細(xì)胞和T細(xì)胞受體(TCR)工程T細(xì)胞(圖1)。在這些方法中，CAR-T細(xì)胞療法在臨床試驗(yàn)中顯示出令人振奮的結(jié)果，幾種產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。但其在實(shí)體瘤中的治療效果并不理想。

圖1. CAR-T細(xì)胞和TCR-T 細(xì)胞療法示意圖

與CAR-T相比，TCR-T具有許多優(yōu)勢。CAR-T以細(xì)胞表面的膜蛋白為靶標(biāo)的數(shù)量十分有限，致使能夠應(yīng)用于實(shí)體瘤的靶標(biāo)十分有限，而TCR-T具有更廣泛的靶標(biāo)范圍。此外，每個(gè)CAR至少需要1000個(gè)抗原來激活，而每個(gè)TCR-T僅需1~50個(gè)抗原激活，因此TCR-T可識(shí)別低豐度的腫瘤抗原。CAR-T主要分布在腫瘤周圍以獲取表面抗原，而TCR-T可以穿透腫瘤，這使得其在實(shí)體瘤治療中更有效率。目前， TCR-T細(xì)胞療法在治療實(shí)體腫瘤方面已經(jīng)展現(xiàn)出前所未有的潛力，并吸引了越來越多的關(guān)注以及各大公司的紛紛布局。表1總結(jié)了TCR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)信息。然而盡管TCR-T細(xì)胞療法是治療實(shí)體瘤的一種理想的細(xì)胞免疫療法，但它目前仍然面臨著限制其應(yīng)用的諸多障礙。本文就限制TCR-T治療的常見的四大類障礙以及相應(yīng)的改善策略做一個(gè)簡單介紹。

表1. TCR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)信息

TCR不匹配

TCR錯(cuò)配是TCR-T細(xì)胞治療的最常見障礙�；�因工程T細(xì)胞引入的外源性TCRαβ基因序列與T細(xì)胞的內(nèi)源性TCRαβ基因序列之間可能存在一些錯(cuò)配。這種錯(cuò)配導(dǎo)致的基因工程T細(xì)胞可能會(huì)識(shí)別并攻擊患者自身的組織。這一現(xiàn)象最早是在基因工程T細(xì)胞的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的，并導(dǎo)致了嚴(yán)重的移植物抗宿主病(GvHD)。目前有兩種常見的方法來減少TCR失配的發(fā)生。一種是使用siRNA、鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活物樣效應(yīng)核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9技術(shù)敲除內(nèi)源的TCRs。另一種是選擇γδ+T細(xì)胞或NK細(xì)胞來構(gòu)建TCR-T細(xì)胞，這在一定程度上避免了TCR的錯(cuò)配。

非特異性細(xì)胞毒性

TCR-T細(xì)胞的非特異性細(xì)胞毒作用主要是指所謂的抗原特異性TCR-T細(xì)胞也攻擊表達(dá)與該抗原相似的抗原或表位的健康組織。Van Den Beng和Linette的團(tuán)隊(duì)在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T細(xì)胞治療黑色素瘤時(shí)都發(fā)現(xiàn)了致命的心臟毒性，這可能與MART-1和MAGE-A3在心臟組織中的高表達(dá)有關(guān)。Parkhurst等人在三名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的結(jié)腸炎，這些患者接受了針對CEA的TCR-T細(xì)胞治療。因此，選擇腫瘤特異性抗原作為構(gòu)建TCR-T細(xì)胞的靶點(diǎn)的原則是避免選擇在健康組織中表達(dá)的抗原，特別是在重要器官中表達(dá)的抗原。靶向腫瘤基因突變產(chǎn)生的新抗原可能是降低TCR-T細(xì)胞非特異性細(xì)胞毒作用的有效途徑。在臨床試驗(yàn)CTONG1104(第一代EGFR-TKI吉非替尼改善伴有N1/N2轉(zhuǎn)移的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的無病生存率)中，發(fā)現(xiàn)發(fā)生顯著的TCR重排(Vβ5-6-Jβ2−1，Vβ20-1-Jβ2−1，Vβ241-Jβ2−1，Vβ29-1-Jβ2-7) 的非小細(xì)胞肺癌患者與較好的總體生存(OS)相關(guān)，并且對腫瘤基因突變有著特異性的應(yīng)答。因此，隨著免疫組庫測序、單細(xì)胞測序和MCR工程報(bào)告細(xì)胞技術(shù)的綜合應(yīng)用，獲得和構(gòu)建靶向新抗原的TCR-T細(xì)胞可能成為腫瘤免疫治療的一種潛在策略。

細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴是T細(xì)胞免疫治療最常見的不良反應(yīng)。IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-2受體、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、 MIP-1β等細(xì)胞因子在細(xì)胞因子風(fēng)暴中顯著升高。這些患者主要伴有高熱、肌痛、低血壓和呼吸困難等不良反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，而在細(xì)胞免疫治療之前減少腫瘤負(fù)荷可能在一定程度上降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防和控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)可以提高TCR-T等細(xì)胞免疫療法的安全性和有效性。

腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境(TME)是影響T細(xì)胞功能的重要因素。TME中與T細(xì)胞浸潤相關(guān)的趨化因子如C-X-C基序趨化因子配體CXCL9、CXCL10、CXCL11和細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子-1 (ICAM-1) 通過影響 T 細(xì)胞遷移和粘附可抑制T細(xì)胞浸潤至腫瘤部位。其次，TME中的低氧可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)中PD-L1的高表達(dá)。PD-L1通過與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合調(diào)節(jié)T細(xì)胞的耗竭。低氧還會(huì)導(dǎo)致腫瘤環(huán)境中的高鉀水平和酸性環(huán)境，從而影響T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力和活性。此外，TME中的其他免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、MDSCs和TAMs，可以通過分泌免疫抑制因子如IL-10和TGF-β來抑制CD8+T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。因此，聯(lián)合靶向TME的治療可能是提高TCR-T細(xì)胞免疫治療療效的潛在策略。

小編總結(jié)

TCR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤的體內(nèi)外研究和臨床試驗(yàn)中都顯示出誘人的前景。這種基因工程T細(xì)胞的優(yōu)勢是它們可以識(shí)別和靶向缺乏特定表面腫瘤標(biāo)志物的實(shí)體腫瘤中的細(xì)胞內(nèi)腫瘤抗原。盡管目前依然存在著一些障礙限制了TCR-T的療效與安全性， 但隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展和免疫體庫測序、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄測序等新技術(shù)的應(yīng)用，人們已經(jīng)開發(fā)一些策略來優(yōu)化TCR-T以提高其療效和安全性。相信未來TCR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用前途不可限量。

參考文獻(xiàn)

1.TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy.

2.The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review.

3.Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons.

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