2021年2月，世界頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和美國癌癥研究所聯(lián)合發(fā)起的糞便菌群移植聯(lián)合帕博利珠單抗治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究。

研究者選取對所有療法（包括化療、免疫治療等）均無效的15例患者，將7例免疫治療后長期生存患者的糞菌移植給無效患者，進行了糞便菌群移植聯(lián)合免疫治療；

結(jié)果出人意料，本來對免疫治療無效的患者在接受健康人群糞便菌群移植后，展現(xiàn)了很好的治療效果：

6位黑色素惡性腫瘤患者表現(xiàn)出病情穩(wěn)定或出現(xiàn)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，1位患者由于其他原因去世。這是免疫治療單藥和聯(lián)合治療都無法達到的效果。

研究成功顯示，糞便菌群移植克服了免疫治療的抗性，借用免疫應(yīng)答良好的宿主腸菌進行糞菌移植可以產(chǎn)生令人鼓舞的臨床療效。

這樣良好的臨床療效不僅展現(xiàn)在黑色素瘤治療中，還有研究顯示在腸癌免疫治療后也顯示出很好的治療療效。

結(jié)腸炎是免疫治療最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達40%

2019年，《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究，首次報道將健康供體的腸道細菌移植用于免疫治療而導(dǎo)致的嚴重結(jié)腸炎的患者。

該研究中兩例患者接受腸菌移植治療后，治療后兩周內(nèi)，首例患者的結(jié)腸炎消退；第二名患者在第一次治療后部分恢復(fù)，第二次后完全恢復(fù)。

治療前和治療后的糞便分析顯示，患者的腸道微生物組與治療后的供體最相似�；颊咴谝浦仓�后明顯出現(xiàn)了新的微生物種群，其中包括幾種已知具有保護性或減輕炎癥性的菌群。

糞便能抗癌？秘密藏在腸道菌群里

糞便移植真的能治��？其實能治病的并不是糞便，而是糞便中的腸道菌群。

腸道不僅是人體的重要的消化器官，同時也是最大的免疫器官，而腸道微生物群落定居于人體腸道之中。 一個健康人的腸道內(nèi)約超過1000種菌，總數(shù)達到100萬億左右。腸道菌群參與維持腸道的正常生理功能和機體免疫功能。 正常情況下，它們與人類和平共處。在某些異常情況（比如免疫異常，大量抗生素使用，腫瘤等等）下，體內(nèi)平衡遭到嚴重破壞，就會導(dǎo)致菌群失調(diào)。 腸道菌群的失調(diào)會引起或加重某些疾病，這些疾病叫做“腸道菌群紊亂相關(guān)性疾病”。

而更為重要的是，人體腸道菌群失衡對腫瘤發(fā)生、藥物治療起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂的小鼠使用抗腫瘤免疫治療及化療藥物，藥物的效果明顯降低，而只有通過腸道細菌激活炎癥反應(yīng)后抗腫瘤藥物才能夠最大地發(fā)揮效應(yīng)。

基于此，將健康個體糞便中的微生物群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)腸道疾病、癌癥等疾病的治療，將大有所為。

腸菌移植 竟是起源于中醫(yī)？！

腸菌移植的歷史，可以追溯到公元4世紀：《肘后備急方》有用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者的記載——“飲糞汁一升，即活”；

16世紀，李時珍《本草綱目》記錄了多種糞便治療疾病的藥方；

20世紀，首次報道糞便灌腸用于重度偽膜性結(jié)腸炎患者；康白教授腸菌移植治療腹瀉。Bennet等在The Lancer上首次報道腸菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎；

2013年，腸菌移植首次寫入了美國復(fù)發(fā)性艱難梭菌的治療指南；Science和TIME將腸菌移植評為2013年生物醫(yī)學(xué)的十大突破之一。

2018年，腸菌移植正式寫入中華醫(yī)學(xué)學(xué)會消化病學(xué)分會《炎癥性腸病診斷與治療專家共識意見》。

2019年，國家《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》將腸菌移植列為中低風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)。

2020年和2021年，腸菌移植治療癌癥成為研究熱點，越來越多的研究證據(jù)支撐了糞菌移植在腫瘤治療中的應(yīng)用價值。

腸道菌群，可針對多癌種發(fā)揮作用

除了上文提到黑色素瘤和結(jié)腸癌的案例，腸菌移植在各癌種中都具有很好的臨床應(yīng)用價值：

1.肺癌：法國的Guido Kroemer教授與Laurence Zitvogel 教授的團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用抗生素后，PD-1/L1藥物的治療效果就變得很差。

通過對肺癌和腎癌患者的取樣分析，研究人員發(fā)現(xiàn)無法從免疫療法中受益的患者，體內(nèi)缺乏名為Akkermansia muciniphila 的細菌。

隨后，研究者利用糞便移植的方法在小鼠身上做實驗證明了這種細菌的益處，從而清楚地支持了腸道微生物對于PD1免疫療法的重要性。

2.乳腺癌：2021年 1 月 6 日，Cancer Discovery 發(fā)表研究[4]顯示，在小鼠模型中，一種通常與結(jié)腸炎和結(jié)腸癌有關(guān)的微生物 —— 產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌 (ETBF) 可以在乳腺和腸道定殖。

這類微生物可以迅速誘導(dǎo)乳腺上皮增生，并促進乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移進程。研究提示，通過調(diào)節(jié)菌群可以一定程度阻止乳腺癌的發(fā)生。

3.肝細胞癌：腸-肝軸指腸道(包括其中的微生物)與肝臟兩者的相互作用。這種相互作用通過血行途徑，將腸道中的物質(zhì)通過門靜脈帶到肝中，而腸菌移植可改善晚期肝硬化患者抗生素引起的微生物失調(diào)。

此外，腸菌移植可提高晚期肝硬化患者的認知能力，改善生活質(zhì)量。鑒于治療慢性肝病的成功，腸菌移植對肝癌患者的益處值得關(guān)注。

4.胰腺癌：胰腺癌的預(yù)后不佳與梭桿菌相關(guān)，提示口腔微生物群有可能作為胰腺癌的無創(chuàng)性和特異性臨床診斷標志。

胰腺導(dǎo)管腺癌患者糞菌可加速無菌小鼠的腫瘤進展，表明基于微生物群的方案可能有助于胰腺癌的治療。

5.胃癌：胃癌的發(fā)生與幽門螺桿菌、胃腸鏈球菌等細菌密切相關(guān)。幽門螺桿菌1型致癌株表達細胞毒素相關(guān)基因A（CagA）蛋白并直接注入宿主細胞質(zhì)，調(diào)節(jié)β-catenin信號通路以驅(qū)動胃癌發(fā)生。提示腸菌移植在胃癌治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。

腸菌移植：讓健康可以共享

腸道菌群移植，也稱糞便移植或糞菌移植。

主要是通過從健康人的糞便中分離有益的微生物，通過引入健康的微生物群落來重置患者失調(diào)的腸道菌群，使其恢復(fù)健康或達到治療疾病的目的。 移植步驟包括：

 1.提取健康人群貢獻的一份糞便樣本； 

2.將糞便樣本進行糞菌分離、提純處理后，得到腸菌懸液 

3.將獲得并處理好的腸菌懸液，通過鼻腸管等方式移植到患者體內(nèi)。 

看似簡單的操作，但實際上并不簡單，比如供體的挑選。一份合格的樣本各方面都要完美，要經(jīng)過層層的篩選，就像選一名飛行員一樣，精益求精。 貢獻者要經(jīng)過問卷篩查、當(dāng)面篩查、醫(yī)學(xué)檢驗篩查，甚至還有心理篩查等，從身體到心理都要做好全面的評估才能“入門”。 這還不算完，最后還要經(jīng)過定期的監(jiān)控篩查，患者在篩查期間若出現(xiàn)不良的生活習(xí)慣，都可能造成樣本不合格。

擊敗癌癥，未來可期

2011年，腸道菌群被美國《時代周刊》評選十大醫(yī)學(xué)突破之一。隨后幾年，腸道菌群和微生物組學(xué)（microbiome）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域掀起了一場又一場研究熱潮。

科學(xué)家已經(jīng)將腸道菌群的組成與幾十種似乎無關(guān)的疾病聯(lián)系起來，從抑郁癥到肥胖癥。

在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來提高療效更是熱門研究方向，多篇研究證實腸菌移植的確有助于腫瘤治療的進行。

參考文獻：

1. Davar D, Dzutsev AK et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363. PMID: 33542131.

2. Yinghong Wang et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9

3. Sabus A et al， Fecal Microbiota Transplantation for Treatment of Severe Clostridioides difficile Colitis in a Pediatric Patient With Non-Hodgkin Lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2020 Dec 2. doi: 10.1097/MPH.0000000000002023. Epub ahead of print. PMID: 33273413.

4. Parida S et al. A Procarcinogenic Colon Microbe Promotes Breast Tumorigenesis and Metastatic Progression and Concomitantly Activates Notch and β-Catenin Axes. Cancer Discov. 2021 Jan 6. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0537. Epub ahead of print. PMID: 33408241.

5.Matsuoka K et al Fecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases. Keio J Med. 2014;63(4):69-74. doi: 10.2302/kjm.2014-0006-RE. Epub 2014 Dec 15. PMID: 25500625.