盡管結(jié)直腸癌的診斷方面可謂如日中天，但其在免疫治療方面卻仍然停滯不前。昨日，南卡羅來納大學(xué)的一項(xiàng)研究結(jié)果打破了目前結(jié)直腸患者免疫治療的僵局，他們發(fā)現(xiàn)了針對(duì)結(jié)直腸癌的免疫治療的新靶點(diǎn)--GARP，破壞GAR調(diào)節(jié)細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體GARP可降低免疫耐受性，減少結(jié)腸癌的發(fā)展，并在臨床前模型中抑制Treg細(xì)胞向腸道的遷移。他們的研究結(jié)果以“GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon”為題在線發(fā)表在《Cancer Research》雜志上。

免疫系統(tǒng)中存在重要的平衡。雖然我們需要免疫系統(tǒng)來保護(hù)我們免受癌癥等疾病的侵害，但我們還需要監(jiān)管機(jī)制來防止它侵襲我們的身體，也就是所謂的免疫耐受。細(xì)胞免疫耐受是指對(duì)抗原特異性應(yīng)答的T細(xì)胞與B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞及特異性抗體，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。簡單的說就是免疫細(xì)胞輸入人體后沒有產(chǎn)生免疫反應(yīng)，致使腫瘤治療效果較差，一旦能夠打破機(jī)體免疫耐受，腫瘤治療效果將會(huì)前進(jìn)一大步。

狡猾的腫瘤細(xì)胞則恰好利用耐受機(jī)制來躲避我們的免疫系統(tǒng)。Tregs（調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞）是免疫抑制細(xì)胞，通常抑制過度的免疫反應(yīng)以確保機(jī)體不會(huì)產(chǎn)生自身免疫性疾病。但在腫瘤患者中，它們可通過降低對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)從而促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸。癌細(xì)胞可以增加Treg細(xì)胞的存在，以避免被其他類型的T細(xì)胞殺死。

在此次研究中，研究人員重點(diǎn)探索了Treg細(xì)胞促進(jìn)癌癥發(fā)展的機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠結(jié)腸炎模型中，Treg細(xì)胞上GARP的遺傳缺失阻止了免疫系統(tǒng)維持腸道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg細(xì)胞就不能再有效地抑制免疫系統(tǒng)，而試驗(yàn)結(jié)果更加證明了這一機(jī)制:在結(jié)腸癌小鼠模型中刪除Treg細(xì)胞上的GARP可使腫瘤細(xì)胞數(shù)目減少一半。

調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的另一個(gè)主要參與者是TGF-β。 Treg通過產(chǎn)生TGF-β來降低腫瘤免疫效能的作用。它將抑制信號(hào)傳遞給附近的免疫細(xì)胞，特別是那些對(duì)腫瘤有強(qiáng)力殺傷效應(yīng)的免疫細(xì)胞。TGF-β由細(xì)胞釋放，可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的不同部分。

已知GARP參與TGF-β活化，該研究表明GARP和TGF-β共同作用來調(diào)節(jié)Treg向腸道的遷移。

當(dāng)GARP在Treg細(xì)胞表面表達(dá)時(shí)，它可以捕獲從其他細(xì)胞分泌的TGF-β，從而導(dǎo)致了CD103表達(dá)上調(diào)，這是一種結(jié)腸特異性遷移標(biāo)記物，可作為腸道歸巢信號(hào)。反之，刪除了GARP蛋白的Treg細(xì)胞則可降低CD103表達(dá)，從而阻止結(jié)腸癌發(fā)展。

該團(tuán)隊(duì)首次展示了GARP在調(diào)節(jié)結(jié)腸中Treg細(xì)胞活性中的作用。他們的下一步將是表征GARP在人類結(jié)腸癌中Treg細(xì)胞上的存在，因?yàn)镚ARP可作為治療靶點(diǎn)增加結(jié)直腸癌免疫治療的效果。

如果研究人員能夠弄清楚結(jié)腸癌細(xì)胞如何增加Treg細(xì)胞歸巢到腸道，便可以阻止該歸巢信號(hào)，這將使免疫系統(tǒng)能夠找到并根除腫瘤細(xì)胞。期待GARP為靶點(diǎn)的免疫治療的更多臨床研究能夠早日開展，進(jìn)一步明確其在結(jié)直腸癌治療中的廣泛療效，為結(jié)直腸癌患者的治療帶來新的福音。

參考文獻(xiàn)：

Mohammad Salem, Caroline Wallace GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon