當(dāng)眾多治療手段和治療藥物呈現(xiàn)在臨床醫(yī)生面前時(shí)，怎樣合理選擇就成為了關(guān)鍵問(wèn)題，這一點(diǎn)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的后線治療中顯得尤為重要。近日，在第四屆消化道腫瘤錢(qián)塘峰會(huì)召開(kāi)之際，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李宇紅教授就為我們系統(tǒng)梳理了mCRC后線治療藥物的選擇思路，以期幫助廣大醫(yī)生在充分利用現(xiàn)有資源的基礎(chǔ)上制定治療計(jì)劃，為患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更好的生存質(zhì)量。

       隨著氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等“常青樹(shù)”式藥物和西妥昔單抗、貝伐珠單抗等“少壯派”靶向藥物及其組合在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域發(fā)揮著舉足輕重的作用，如今mCRC患者中位總生存期（OS）得到了很大程度延長(zhǎng)，但是，眾多患者在使用這些藥物后仍然會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，三線及后線治療究竟該何去何從？

      積極尋找干預(yù)靶點(diǎn)，針對(duì)性予以靶向藥物治療

      對(duì)于后線治療的患者，應(yīng)盡可能積極尋找有藥物可以干預(yù)的靶點(diǎn)。對(duì)于有可干預(yù)藥物靶點(diǎn)的患者來(lái)說(shuō)，根據(jù)各自靶點(diǎn)的不同為其選擇合理的藥物才是重中之重。1.針對(duì)基因錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）mCRC患者，免疫治療應(yīng)該是首選。2018年Keynote-164和Checkmate-142兩項(xiàng)研究格外引人矚目，帕博利珠單抗和納武利尤單抗已被美國(guó)FDA獲批用于MSI-H mCRC的后線治療中，同時(shí)，有研究證實(shí)CTLA4單抗與PD-1單抗的聯(lián)合或許可以帶來(lái)優(yōu)于PD-1單抗單藥的療效；2.針對(duì)BRAF突變型mCRC患者，SWOG-S1406研究證實(shí)VIC三藥聯(lián)合（維羅非尼、西妥昔單抗和伊立替康）在難治性BRAF V600突變型mCRC中的臨床獲益，支持VIC作為此分子亞型的一種潛在的新型治療選擇。3.針對(duì)HER-2陽(yáng)性mCRC患者，HERACLES和MyPathway研究結(jié)果提示，曲妥珠單抗與拉帕替尼或帕妥珠單抗聯(lián)合可以作為一種新的靶向治療方案。

       研究證據(jù)涌現(xiàn)，更多藥物獲批mCRC后線治療

       針對(duì)上述靶向藥物治療失敗或者無(wú)可干預(yù)藥物靶點(diǎn)的患者，目前已在不同國(guó)家獲批上市的mCRC后線治療藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）。其中，瑞戈非尼是一種多靶點(diǎn)口服多激酶抑制劑，全球的CORRECT研究和中國(guó)的CONCOUR研究結(jié)果均證實(shí)瑞戈非尼在mCRC后線治療中可顯著延長(zhǎng)mCRC患者OS；呋喹替尼是一種高選擇性VEGFR抑制劑，其在中國(guó)患者中進(jìn)行的三線治療晚期mCRC的III期臨床研究（FRESCO）證實(shí)可以顯著延長(zhǎng)患者OS。

       另外一種口服制劑TAS-102是由曲氟尿苷（FTD）與鹽酸替匹嘧啶（TPI）組成的一種口服復(fù)方制劑，主要作用機(jī)制是FTD在DNA復(fù)制過(guò)程中取代胸腺嘧啶摻入DNA雙鏈，導(dǎo)致DNA功能障礙而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。既往全球多中心III期臨床研究RECOURSE證實(shí)，TAS-102可以顯著延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC患者生存期且患者耐受性良好。截止2019年2月，TAS-102已獲全球66個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，并被國(guó)際權(quán)威指南推薦為mCRC患者三線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。在亞洲開(kāi)展的TERRA研究是RECOURSE研究在亞洲人群的再次驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果再次證明對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC患者TAS-102安全有效且沒(méi)有地域差異，無(wú)論是歐美人群還是亞洲人群均能從TAS-102治療中獲益。

       由于TERRA、CONCUR和FRESCO等研究入組患者標(biāo)準(zhǔn)不一致，均用安慰劑做對(duì)照組，不應(yīng)該將這三個(gè)研究數(shù)據(jù)結(jié)果做平行比較。因此，在臨床上這三種口服藥物療效孰優(yōu)孰劣，目前尚無(wú)定論。有一項(xiàng)日本的REGOTAS研究回顧性的分析了瑞戈非尼和TAS-102對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的mCRC患者的療效，與瑞戈非尼相比，TAS-102組的TTF（治療至失敗的時(shí)間）更好（p=0.025），TAS-102在≥65歲的患者中顯示生存獲益（7.7個(gè)月vs 6.2個(gè)月，p=0.012）；安全性方面，兩個(gè)藥物的不良反應(yīng)譜不同，TAS-102主要以血液學(xué)毒性為主，瑞戈非尼主要以手足皮膚反應(yīng)等非血液學(xué)毒性為主；這對(duì)于我們?cè)谂R床中對(duì)不同的患者選擇不同的藥物給予治療有一定的幫助。期待未來(lái)有更多關(guān)于藥物間療效對(duì)比的研究進(jìn)行，從而為患者選擇三線藥物以及如何安排用藥順序提供更加有力的證據(jù)。

       百花齊放：創(chuàng)新與實(shí)踐是永葆科研春天的不二之道

       除了上述后線治療中可以采取的兩種策略外，還有關(guān)于適合局部區(qū)域處理的手段值得我們關(guān)注，比如通過(guò)靶向的大劑量高能量β輻射起到殺死癌細(xì)胞目的，同時(shí)又不傷害健康肝臟組織的釔90樹(shù)脂微球，研究證實(shí)其可以用于治療化療耐藥mCRC肝轉(zhuǎn)移患者。另外，一些前線使用過(guò)的藥物包括靶向藥物西妥昔單抗的重新引入，對(duì)于部分患者可能也是合適的選擇。

       綜上我們可以看到，針對(duì)不同人群的mCRC后線治療手段各有千秋，但總體上，療效有待進(jìn)一步提高；同時(shí)，怎樣的治療順序以及合理的安排也是需要研究者通過(guò)更多的研究證據(jù)來(lái)證實(shí)的。我們期待更多既有療效又安全的新藥豐富臨床選擇，但同時(shí)也希望臨床醫(yī)生在繁雜的選擇中清楚怎樣“擇善而行”，為廣大患者帶來(lái)切實(shí)的獲益。