結(jié)直腸癌(CRC)是我國(guó)第三大常見(jiàn)惡性腫瘤。雖然隨著治療手段的進(jìn)步，結(jié)腸癌的死亡率已下降，但不同患者的生存率差異巨大。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)每年會(huì)發(fā)布各類癌癥臨床實(shí)踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的認(rèn)可和遵循，引領(lǐng)著癌癥診療的方向。

2019年NCCN年會(huì)的主題是“擴(kuò)大生物標(biāo)志物檢測(cè)，指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療”，結(jié)直腸癌領(lǐng)域同樣如此。

美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心發(fā)展治療項(xiàng)目聯(lián)合主任WellsA.Messersmith博士表示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的五年生存率只有11%左右，是結(jié)直腸癌領(lǐng)域目前最大的空白。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有復(fù)雜的遺傳學(xué)機(jī)制。它有4個(gè)亞型：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，不同亞型總生存期(OS)不同。盡管FDA已批準(zhǔn)了13種用于結(jié)直腸癌的藥物，但到現(xiàn)在為止也只有4種是由生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的。2019年，新版指南更新了針對(duì)BRAF、MEK和NTRK融合的靶向治療。

Messersmith回顧了相關(guān)臨床研究，指出了2019新版NCCNCRC指南中重要5大變化：

01.mFOLFOXIRI+EGFR

根據(jù)II期VOLFI試驗(yàn)，不可切除的四期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者增加了一個(gè)額外的選擇：mFOLFOXIRI聯(lián)合EGFR抑制劑帕尼單抗(Vectibix)。但僅限于KRAS/NRAS/BRAF野生型和左側(cè)腫瘤患者。

在VOLFI試驗(yàn)中，96例RAS野生型mCRC患者以2：1的比例被隨機(jī)分為兩組：mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗(n=63)和mFOLFOXIR單獨(dú)給藥(n=33)。聯(lián)合組客觀有效率(ORR)為85.7%，而單用mFOLFOXIR治療的客觀有效率為54.5%。

02.MSI/MMR

盡管MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)和MMR(錯(cuò)配修復(fù))這兩類基因變異通常是不具遺傳性的，但并不能排除林奇綜合征(LynchSyndrome)。這是一種主要由錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起的遺傳性癌癥綜合征(又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌)，在BRAFV600E突變患者中約占1%。

有相關(guān)家族史的高危人群需要進(jìn)行種系檢測(cè)。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突變是導(dǎo)致林奇綜合征的4個(gè)最常見(jiàn)的錯(cuò)配修復(fù)基因。新版指南還包括了對(duì)這4個(gè)基因的MMR免疫組化檢測(cè)的額外解釋。

03.免疫治療

對(duì)于dMMR和MSI-H亞型的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，NCCN指南給出了新的一線免疫治療方案。即納武利尤單抗(Opdivo)或帕博利珠單抗(Keytruda)，以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗(Yervoy)。該方案同時(shí)也適用于早期dMMR和MSI-H患者的二線/三線治療。對(duì)于不適用細(xì)胞毒性聯(lián)合方案的患者來(lái)說(shuō)，則屬于2B類建議(有較低級(jí)別證據(jù)支持，部分專家達(dá)成共識(shí)推薦)。

04.靶向NTRK

基于2018年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇關(guān)鍵論文，拉羅替尼(Vitrakvi)成為NTRK基因融合陽(yáng)性移性結(jié)直腸癌患者的二線治療選擇。

這篇關(guān)鍵論文也是FDA在2018年11月批準(zhǔn)Vitrakvi用于治療攜帶NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者的基礎(chǔ)。在4例結(jié)直腸癌患者中，有1例獲得了客觀緩解。

05.靶向BRAF和MEK

指南中新增的二線組合療法有：①達(dá)拉非尼(Tafinlar，BRAF)+曲美替尼(Mekinist，MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb);②Encorafenib(Braftovi，BRAF)+Binimetinib(Mektovi，MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb)。

聯(lián)合方案②得到了一項(xiàng)名為BEACON的III期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)的支持。30例BRAFV600E突變型移性結(jié)直腸癌患者中，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.0個(gè)月，中位總生存期為15.3個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月。局部評(píng)估的客觀緩解率為48%，3例患者獲得完全緩解。

在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，基因檢測(cè)是包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的各類癌癥治療的基礎(chǔ)。此次NCCN指南的更新，再次證實(shí)了基因檢測(cè)在癌癥治療中的重要作用。

隨著對(duì)癌癥的研究不斷深入，“單基因、單突變、單藥模式”并不適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌這類高異質(zhì)性腫瘤的治療決策。目前結(jié)直腸癌已有眾多靶向藥獲批，需要同時(shí)考慮所有的突變，分析其相互作用，找到最有效的治療方案。

而CellworksTRI檢測(cè)，可根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種癌癥患者的基因測(cè)序信息，使用生物模擬技術(shù)，建立生物模擬“疾病模型”。通過(guò)不斷組合藥物模型數(shù)據(jù)庫(kù)中FDA批準(zhǔn)藥物，生物模擬這些藥物組合對(duì)患者疾病模型的效果，基于表型作用，預(yù)測(cè)出最有效的藥物組合。