據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）已經(jīng)成為位居發(fā)病率前5的惡性腫瘤，是危害國(guó)民健康的重大危險(xiǎn)因素。

結(jié)直腸癌早期較為隱蔽，初診時(shí)約有20%~25%患者已經(jīng)為伴有轉(zhuǎn)移的Ⅳ期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC），同時(shí)，接受根治性手術(shù)的病人約有1/3最終會(huì)出現(xiàn)疾病轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移程度和累及器官的不同，其治療手段和預(yù)后也不盡相同，因此治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已經(jīng)成為全球性的攻堅(jiān)戰(zhàn)役。

多項(xiàng)研究顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中約有8-15%的患者會(huì)出現(xiàn)BRAF基因突變，而其中絕大部分為V600E突變，這種類型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗后，從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益有限，客觀緩解率（ORR）小于10％，無進(jìn)展生存期（PFS）時(shí)間約為2個(gè)月，總生存期（OS）時(shí)間僅為4到6個(gè)月。而目前較火的免疫治療方案如PD-1僅對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）高或者錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者可能有作用，但是這部分患者不到20%。由此，BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是結(jié)直腸癌中最難治、生存期最短的一種，BRAF V600E突變也常被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。

但是，近期一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，該研究表明BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期得到明顯改善，進(jìn)而改寫了NCCN指南，今天就讓小編帶您了解一下。

令人振奮的III期BEACON臨床研究

NCCN指南推薦的原因主要基于III期BEACON研究結(jié)果，之前的II期臨床研究也證實(shí)了Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗的方案對(duì)于BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者總體反應(yīng)率（ORR）為24%，無進(jìn)展生存期（PFS）提升到4.2個(gè)月，總生存期（OS）提升到9.3個(gè)月。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

BEACON研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、全球、三臂的III期臨床研究，旨在研究BRAF 抑制劑Encorafenib、MEK抑制劑Binimetinib聯(lián)合EGFR抑制劑cetuximab（西妥昔單抗）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的安全性與療效，該安全性導(dǎo)入研究共招募30名有BRAFV600E突變且經(jīng)過1-2次治療且發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

患者接受Encorafenib（300 mg，每日一次）+Binimetinib（45 mg，每日兩次）+西妥昔單抗（初始劑量400 mg/m2，維持劑量250 mg/m2，每周一次），主要終點(diǎn)為安全性和耐受性評(píng)估，功效終點(diǎn)為緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

本試驗(yàn)項(xiàng)目研究結(jié)果發(fā)布在2018年的ESMO世界消化道腫瘤大會(huì)上。

治療效果

在30例接受了三類靶向藥物聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，有29例檢測(cè)到有BRAF V600E突變，到數(shù)據(jù)截止日期，有6例患者仍在接受治療，其他24例中止研究（21例因?yàn)椴∏檫M(jìn)展，1例因不良反應(yīng)停止，1例為其他原因）。

研究者在29例BRAF V600E突變患者中評(píng)估功效，客觀緩解率達(dá)到48%，（14例患者患者被證實(shí)達(dá)到病情有所緩解，其中3例患者完全緩解，其余11例部分緩解），其余15例患者疾病穩(wěn)定獲得最佳療效，其中9例患者病情穩(wěn)定大于6個(gè)月，根據(jù)初步評(píng)估，此次研究中位PFS為8.0個(gè)月，既然接受過1種者2種方案治療的患者PFS相似（分別為7.6個(gè)月和8.1個(gè)月）。

同時(shí)，研究者對(duì)該治療方案不良反應(yīng)進(jìn)行了記錄分析，3~4級(jí)不良反應(yīng)多為疲乏（13%）、尿路感染（10%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（10%）、磷酸肌酸激酶升高（10%），貧血（10%），不良反應(yīng)與已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制劑的毒性一致，無明顯改變。

作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中生存期最短的分型，BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療一直時(shí)臨床治療的難點(diǎn)。之前的治療策略一種是采用FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康）聯(lián)合貝伐珠單抗的強(qiáng)力治療方案，另一種是基于SWOG S1406臨床研究中的BRAF抑制劑（達(dá)拉菲尼）聯(lián)合EGFR抑制劑（西妥昔單抗）與伊立替康的方案。

而此次公布的BEACON CRC III期臨床研究數(shù)據(jù)中，我們可以看到Encorafenib、Binimetinib、西妥昔單抗三類靶向藥物聯(lián)合治療的耐受性良好，并且不良反應(yīng)與已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制劑的毒性一致，通過對(duì)比BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者歷史生存數(shù)據(jù)，本項(xiàng)研究對(duì)生存期有著顯著改善，其無進(jìn)展生存期（8個(gè)月）已經(jīng)高于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的總生存期，總生存期（OS）更是達(dá)到了15.3個(gè)月，成為歷史新高。

據(jù)小編了解，Encorafenib、Binimetinib兩款藥物在國(guó)外上市不久，不太容易獲得。國(guó)內(nèi)患者應(yīng)該如何從此研究結(jié)果中獲益呢？

如果您確診為BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，您可以聽取醫(yī)生的建議，在全面評(píng)估自身的情況下，針對(duì)性的選擇相應(yīng)的治療藥物。

我們也希望在有關(guān)部門和相關(guān)藥企的共同努力下，加速審批和提高藥品的可及性，讓更多BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者得到切實(shí)有效的治療。

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JCO.18.02459