在過去的十年里，由于對基因突變及其與癌癥相關(guān)性的深入研究，腫瘤研究取得了巨大的進(jìn)展。但是，還不能確定究竟是哪種基因突變導(dǎo)致了這種破壞性的疾病。一項(xiàng)針對8000種與結(jié)腸癌有關(guān)的蛋白質(zhì)分析可能會(huì)提供一些線索，并為治療結(jié)腸癌提供新的靶點(diǎn)。

太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室(PNNL)的研究人員分析了結(jié)腸癌患者組織樣本中的基因和蛋白質(zhì)，并將腫瘤組織與相鄰健康組織進(jìn)行了比較。他們把重點(diǎn)放在受激酶調(diào)節(jié)的蛋白上，這種激酶能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)蛋白質(zhì)的活化位點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間。

他們在《細(xì)胞》雜志發(fā)表的文章中提到，“我們首次對收集的結(jié)腸癌蛋白質(zhì)基因組進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究。通過將腫瘤和相鄰正常組織的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)配對比較，獲得了與結(jié)腸癌相關(guān)的蛋白和磷酸位點(diǎn)的目錄，包括已知和假定的新的生物標(biāo)志物、藥物靶點(diǎn)和癌癥/睪丸抗原。

蛋白質(zhì)基因組的整合不僅優(yōu)先考慮基因組推斷的靶點(diǎn)，如復(fù)制數(shù)驅(qū)動(dòng)因子和突變衍生的新抗原，也獲得了新奇的發(fā)現(xiàn)。

磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)顯示Rb磷酸化與結(jié)腸癌細(xì)胞過度增殖和凋亡減少有關(guān)，這解釋了為什么這種經(jīng)典的腫瘤抑制因子在結(jié)腸腫瘤中增多，并為結(jié)腸癌中將Rb磷酸化作為靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)�！�

此研究亮點(diǎn)包括：1.78%的腫瘤中含有蛋白質(zhì)組支持的新抗原和腫瘤/睪丸抗原；2.Rb磷酸化是一種致癌因子，也是結(jié)腸癌的一個(gè)可能靶點(diǎn)；3.抑制糖酵解可能會(huì)促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對MSI腫瘤的治療。

范德比爾特大學(xué)生物化學(xué)教授DanielLiebler所在的研究小組成員分別來自范德比爾特大學(xué)、貝勒大學(xué)和美國國家癌癥研究所，他在一份聲明中表示：“我們的研究數(shù)據(jù)揭示了一些結(jié)腸癌患者體內(nèi)代謝酶和免疫細(xì)胞之間驚人的關(guān)系，這為改進(jìn)免疫療法提供了新的方向。”

具體來說，在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的腫瘤細(xì)胞中糖酵解會(huì)受到抑制。而先前由于這種高M(jìn)SI腫瘤細(xì)胞存在缺陷基因，影響癌細(xì)胞修復(fù)DNA，它們往往對常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。目前默克公司經(jīng)FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda已被用于治療高M(jìn)SI的腫瘤，無論腫瘤發(fā)生在身體哪個(gè)部位。但Liebler表示，抑制糖酵解可能是對付這些腫瘤的另一種策略。

PNNL的研究帶來了另一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白可能會(huì)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。雖然長期以來視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一直被認(rèn)為是一種癌癥抑制因子，但研究人員發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌中，這種蛋白可以阻止細(xì)胞凋亡。因此，研究人員表示，未來的治療應(yīng)該著眼于抑制CDK，因?yàn)檫@種蛋白可能會(huì)激活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

市場上已經(jīng)有治療乳腺癌的CDK抑制劑，有一些已經(jīng)嘗試用于治療結(jié)直腸癌，包括禮來公司的Verzenio。但是Verzenio在用于治療肺癌的3期臨床試驗(yàn)中沒有達(dá)到預(yù)期的效果，這讓人們對該藥在其他適應(yīng)癥中的效用產(chǎn)生了懷疑。而輝瑞公司正致力于CDK抑制劑Ibrance用于治療結(jié)腸癌的多中心臨床試驗(yàn)。

來自PNNL、范德比爾特分校的研究人員希望他們的研究能夠有助于發(fā)現(xiàn)治療結(jié)腸癌新的靶點(diǎn)。他們在報(bào)告中提到：“我們將腫瘤及相鄰健康組織的基因進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，二者的原癌基因在目前已知的腫瘤基因庫中幾乎沒有重疊，這讓我們對結(jié)腸癌的理解達(dá)到了更深的層次�！�

他們已將研究成果存儲在公共數(shù)據(jù)庫中，并且相信這將為治療結(jié)腸癌的靶向信號蛋白、代謝酶和腫瘤抗原指明新的方向�！�

參考資料：

https://www.fiercebiotech.com/research/protein-analysis-uncovers-new-targets-for-improving-immuno-oncology-colon-cancer

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30292-2