N6-甲基腺嘌呤（m6A）修飾是mRNA、ncRNA上分布廣泛的堿基修飾形式之一。CircRNA是mRNA剪切過(guò)程中反向剪切形成的單鏈閉合環(huán)形RNA，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，可作為疾病的生物標(biāo)志物，在臨床診斷和治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。早期已有報(bào)道m(xù)6A修飾廣泛存在于circRNA且呈現(xiàn)細(xì)胞特異性1。但m6A修飾對(duì)circRNA分子自身的影響與調(diào)控機(jī)制及其在惡性腫瘤進(jìn)展中的生物學(xué)意義目前并不清楚。

2019年10月16日，中山大學(xué)腫瘤防治中心謝丹、徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications

雜志上發(fā)表題為：N6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)m6A甲基化修飾通過(guò)促進(jìn)環(huán)狀RNA circNSUN2出核，穩(wěn)定其下游HMGA2 mRNA穩(wěn)定性進(jìn)而調(diào)控結(jié)直腸癌的惡性進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)首先檢測(cè)了結(jié)直腸癌組織中circRNAs的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)位于結(jié)直腸癌易感區(qū)段的circRNAs異常表達(dá)。相比于癌旁組織，circNSUN2在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)。而隨著結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展，circNUSN2的表達(dá)水平逐漸升高。進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)裸鼠轉(zhuǎn)移及體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了circNSUN2促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤的轉(zhuǎn)移。利用RNA-pull down結(jié)合蛋白質(zhì)譜，RNA-IP及RNA-EMSA等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了該circRNA與細(xì)胞核內(nèi)m6A結(jié)合蛋白YTHDC1結(jié)合，并且YTHDC1以m6A依賴的方式調(diào)控circNSUN2的出核定位。同時(shí)發(fā)現(xiàn)胞漿circNSUN2可與RNA結(jié)合蛋白IGF2BP2結(jié)合，并能直接結(jié)合下游HMGA2 mRNA，形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2RNA-蛋白三元復(fù)合物，促進(jìn)HMGA2mRNA穩(wěn)定性。進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)裸鼠轉(zhuǎn)移及體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，證明了circNSUN2通過(guò)促進(jìn)HMGA2mRNA的穩(wěn)定性進(jìn)而最終促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。

該研究揭示了m6A甲基化通過(guò)影響circRNA分子亞細(xì)胞定位進(jìn)而調(diào)控其下游分子表達(dá)這一新的分子機(jī)制，并進(jìn)一步探討了該機(jī)制在結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展中的生物學(xué)意義，為預(yù)測(cè)及治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了新策略。