近日，國際四大醫(yī)學(xué)期刊之一的《柳葉刀》雜志刊登了挪威癌癥遺傳信息研究院（ICGI）

的題為：Deep Learning for Prediction of Colorectal Cancer Outcome: a Discovery and Validation Study的論文。

該研究公布了一個(gè)全新的腫瘤患者生存評(píng)估指標(biāo)：DoMore-v1-CRC，可通過常規(guī)的HE病理切片，自動(dòng)判斷II期和III期結(jié)直腸癌患者的生存風(fēng)險(xiǎn)。

這是病理史上人工智能首次實(shí)現(xiàn)基于全切片數(shù)字圖像（Whole Slide Image，WSI）直接判讀腫瘤患者生存風(fēng)險(xiǎn)。

DoMore-v1-CRC與現(xiàn)有的腫瘤病理分級(jí)相比，有更好的分層效果。研究發(fā)現(xiàn)，DoMore-v1-CRC 可以將接近9成（獨(dú)立驗(yàn)證集：88%）的患者明確劃分入“生存風(fēng)險(xiǎn)低”和“生存風(fēng)險(xiǎn)高”的組群，且兩組的生存風(fēng)險(xiǎn)差異比值（HR值）達(dá)到3.84（p<0.001）。

在傳統(tǒng)的病理分級(jí)中，高達(dá)75%的患者被劃入“中分化”，對(duì)這部分“中分化”患者DoMore-v1-CRC可以進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層，HR值達(dá)到了5.04（p<0.001）。

該技術(shù)完全基于常規(guī)的HE染色切片，通過數(shù)字掃描儀獲取全切片數(shù)字圖像，無需復(fù)雜的樣本處理和人工標(biāo)注，全程無需病理醫(yī)生介入，實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)判讀，有很高的臨床實(shí)用性。同時(shí)該研究的切片制備和染色分別在挪威和英國數(shù)百個(gè)不同醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室完成，以檢驗(yàn)應(yīng)用的廣泛和適應(yīng)性。

研究調(diào)用了不同地區(qū)的6個(gè)前瞻性臨床研究隊(duì)列的樣本，共4515名II期或III期結(jié)直腸癌患者的1200萬張HE染色圖像。其中訓(xùn)練集和調(diào)試集（2473例），測(cè)試集（970例）和獨(dú)立驗(yàn)證集（1122例）。整個(gè)研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，樣本規(guī)模大，隨訪質(zhì)量高（取自前瞻性藥物研究的隨訪記錄），并進(jìn)行了大規(guī)模獨(dú)立驗(yàn)證。

DoMore-v1-CRC AI模型，可直接在HE染色全切片圖像上判斷II期和III期結(jié)直腸癌患者生存風(fēng)險(xiǎn)，HR值達(dá)到3.84（P<0.001）

深度學(xué)習(xí)在DoMore-v1-CRC研究中扮演了核心角色。第一步：經(jīng)過1077張圖像的88000次迭代訓(xùn)練后，首先實(shí)現(xiàn)腫瘤區(qū)域的自動(dòng)圈識(shí)。第二步：為有效處理每張100,000×100,000像素的腫瘤區(qū)域圖像,研究團(tuán)隊(duì)采用了多示例學(xué)習(xí)（Multi Instance Learning, MIL）。分別在10X和40X的掃描倍數(shù)下將訓(xùn)練集1652張WSI的腫瘤區(qū)域分解為互不重合的11,591,635個(gè)碎片。相同掃描倍數(shù)，來自同一張WSI的腫瘤圖像碎片包隨機(jī)進(jìn)入5個(gè)學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)（DoMore v1 Netwok），直接以患者的生存狀況為標(biāo)簽，訓(xùn)練識(shí)別“顯著生存良好”和“顯著生存差”。再以同樣方法對(duì)調(diào)試集中的1645個(gè)“預(yù)后不明顯”樣本學(xué)習(xí)調(diào)整。最后每個(gè)學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)通過分類（Classification Network）

給予每張WSI一個(gè)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Ensemble score）。第三步：一張WSI在每個(gè)學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)中會(huì)得到略有不同的評(píng)分，將同一掃描倍數(shù)下的5個(gè)評(píng)分綜合得到最終的分值。這些分值在訓(xùn)練集中可用于計(jì)算腫瘤生存風(fēng)險(xiǎn)高和低的cut-off值, 并在測(cè)試和驗(yàn)證集里里進(jìn)行驗(yàn)證。

如果兩個(gè)掃描倍數(shù)下的分值都落在良好范圍，判斷患者生存風(fēng)險(xiǎn)低，如果兩個(gè)的結(jié)果不一致，則為不明確；如果都落在不好的范圍，則判斷為生存風(fēng)險(xiǎn)高。

DoMore1-v1-CRC可以將II,III期結(jié)直腸癌患者按生存風(fēng)險(xiǎn)劃分為三層，甚至五層

獨(dú)立驗(yàn)證集1110例患者的結(jié)果顯示DoMore-v1-CRC可以將II期和III期結(jié)直腸癌患者按生存風(fēng)險(xiǎn)劃分為三層，單因素分析達(dá)到了HR=3.84，（P<0.001）。 多因素分析達(dá)到HR=2.71（P<0.001），進(jìn)一步分析顯示，它還可以將患者劃分為5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)層，其中最高風(fēng)險(xiǎn)層的HR=6.07（P<0.001）。

基于QUASARII 隊(duì)列1122例患者，顯示DoMore-v1-CRC中生存風(fēng)險(xiǎn)低和生存風(fēng)險(xiǎn)高的HR=3.04（ p<0.001），是II,III期結(jié)直腸癌的獨(dú)立生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因子。

DoMore-v1-CRC對(duì)病理中分化（histological grade 2）患者的生存風(fēng)險(xiǎn)可以進(jìn)一步分層，在測(cè)試集和驗(yàn)證集中的HR分別為3.32和5.04 （p<0.001）

對(duì)傳統(tǒng)病理分級(jí)為中分化的患者，驗(yàn)證集中，DoMore-v1-CRC將其中89.5%的患者明確區(qū)分為“生存風(fēng)險(xiǎn)低”或“生存風(fēng)險(xiǎn)高”，HR=5.04（P<0.001）。在臨床實(shí)踐中，將更多的患者，按生存風(fēng)險(xiǎn)的高低制定不同的治療和隨訪方案，最終達(dá)到延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量的目的。

DoMore-V1-CRC有望替代現(xiàn)有的病理分化評(píng)級(jí)系統(tǒng)，成為客觀，定量的腫瘤患者生存風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)著手準(zhǔn)備一項(xiàng)大規(guī)模的，隨訪數(shù)年的II/III期結(jié)直腸癌前瞻性研究，驗(yàn)證不同風(fēng)險(xiǎn)分層患者在不同術(shù)后輔助化療方案下的療效和生存期變化。該項(xiàng)研究的中國協(xié)調(diào)方為梅傲科技。

DoMore-v1-CRC研究開創(chuàng)了直接基于WSI開發(fā)新型病理診斷指標(biāo)的成功案例，

為今后的AI研究提供了方向，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃從結(jié)直腸癌擴(kuò)展到更多的癌種。這將顛覆現(xiàn)有的腫瘤診療和病理實(shí)踐。

未來只要將全切片數(shù)字圖像交給AI，對(duì)常規(guī)的病例，就能自動(dòng)得到準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)結(jié)果，幫助臨床和病理醫(yī)生們從繁雜的日常工作中脫離出來，花更多的時(shí)間討論和研究疑難雜癥。

論文通訊作者Dr.Danielsen Havard，梅傲生物醫(yī)學(xué)顧問。目前擔(dān)任ICGI研究院主任，牛津大學(xué)和奧斯陸大學(xué)教授和全球CRC-Network主席。

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673619329988