2020年4月9日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)輝瑞的BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗（cetuximab，商品名：Erbitux），用于治療攜帶BRAF V600E突變的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。該項(xiàng)獲批基于BEACON CRC試驗(yàn)的III期臨床結(jié)果：接受Braftovi聯(lián)合西妥昔單抗治療患者的中位總生存期（OS）為8.4個(gè)月，而對(duì)照組（伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗）為5.4個(gè)月，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床意義。此次獲批使Braftovi與西妥昔單抗二藥聯(lián)合成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)攜帶BRAF突變mCRC患者的靶向治療方案。
 mCRC治療困難，

Braftovi二藥靶向帶來(lái)新選擇

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)其發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，死亡率居惡性腫瘤第2位，成為男性的第三大常見(jiàn)癌癥類(lèi)型，女性第二常見(jiàn)癌癥類(lèi)型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過(guò)52.1萬(wàn)人，死亡病例高達(dá)24.8萬(wàn)。治療困難的原因是結(jié)直腸癌發(fā)病初期十分隱匿，患者出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀時(shí)往往已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)靶向治療的發(fā)展，中晚期結(jié)直腸癌患者的生存期得到大大提升，但對(duì)于高達(dá)15%的攜帶BEFR基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的治療效果卻不盡如人意。BRAF V600E突變是最常見(jiàn)的BRAF突變，攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比野生型BRAF患者高2倍以上,被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。

研究人員一直在努力探索治療BRAF V600E突變mCRC的有效方案。Braftovi的活性藥物成分binimetinib是一種特異性BRAF抑制劑，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)與MEK抑制劑Mektovi聯(lián)用，治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在BEACON CRC研究的III期臨床結(jié)果中，Braftovi二藥靶向聯(lián)合治療方案同樣表現(xiàn)優(yōu)異，為mCRC患者的治療帶來(lái)靶向治療新選擇。

雙聯(lián)及三聯(lián)療法顯著延長(zhǎng)生存期

BEACON CRC研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、三臂的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗（三聯(lián)或二聯(lián)靶向治療方案）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變mCRC患者的療效及安全性，并選擇了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗作為對(duì)照方案。研究共招募了665例BRAF V600E突變mCRC患者，隨機(jī)分為三組，用藥情況如下：

1）三聯(lián)治療組：encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗

2）二聯(lián)治療組：encorafenib+西妥昔單抗

3）對(duì)照治療組：化療（伊立替康或FOLFIRI）+西妥昔單抗

此次獲批的治療方案正是基于encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)靶向治療的優(yōu)異結(jié)果。從公布的結(jié)果可以看到，與對(duì)照組相比，二聯(lián)聯(lián)合和三聯(lián)聯(lián)合的總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)。具體數(shù)據(jù)如下：

No.1

總生存期顯著獲益，帶來(lái)更長(zhǎng)生存時(shí)間

encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗三聯(lián)治療組的總生存期（OS）與對(duì)照組相比，分別為9.0個(gè)月和5.4個(gè)月，延長(zhǎng)了近一倍的時(shí)間，降低了48%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖1）；encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)治療組與對(duì)照組相比，OS也有顯著的延長(zhǎng)，分別為8.4個(gè)月和5.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了40%（圖2）。

圖1 三聯(lián)治療與對(duì)照組OS比較

圖2 二聯(lián)方案與對(duì)照組OS比較

值得注意的是，與對(duì)照組相比，所有亞組患者的OS都可以從三聯(lián)治療中獲益（圖3）。包括在此前僅接受過(guò)一個(gè)治療方案的患者與接受過(guò)兩個(gè)及以上治療方案的患者。

圖3 三聯(lián)治療的OS亞組分析

No.2

客觀緩解率顯著提升，開(kāi)啟新的治療希望

客觀緩解率（ORR）方面，三聯(lián)治療組和雙聯(lián)治療組明顯高于對(duì)照組，三組ORR分別為26％、20％、2％。而此前僅接受過(guò)一種方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對(duì)照組ORR分別為34％、22％、2％，此前接受過(guò)一種以上方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對(duì)照組ORR分別為14％、16％、2％，均明顯高于對(duì)照組（圖4）。

圖4 三聯(lián)、二聯(lián)治療及對(duì)照組的客觀緩解率

No.3

無(wú)進(jìn)展生存期倍增，樹(shù)立長(zhǎng)效治療的信心

對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為1.5個(gè)月，而三聯(lián)治療組和二聯(lián)治療組的中位PFS明顯延長(zhǎng)，分別為4.3個(gè)月、4.2個(gè)月（圖5）。

圖5 三聯(lián)治療、二聯(lián)治療與對(duì)照組相比無(wú)進(jìn)展生存期的變化

No.4

良好的安全性，不良反應(yīng)可控。

在安全性方面，三聯(lián)治療和二聯(lián)治療的方案耐受性良好，與對(duì)照組相比，三聯(lián)治療和二聯(lián)治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率在對(duì)照組為61％，三藥聯(lián)合組為58％，二藥聯(lián)合組為50％，明顯低于對(duì)照組。

三聯(lián)方案獲得NCCN指南推薦：用于BRAF突變mCRC患者

BEACON CRC研究證實(shí)了與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗三聯(lián)方案治療BRAF V600E突變mCRC患者顯著療效，且安全性良好。2019 NCCN結(jié)直腸癌指南新增針對(duì)BRAF V600E突變陽(yáng)性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制劑聯(lián)合療法（圖6）。作為新的治療方案，三聯(lián)靶向治療方案將為此類(lèi)患者帶來(lái)更大的臨床獲益。

圖6 NCCN指南推薦三聯(lián)方案

二聯(lián)方案獲得FDA批準(zhǔn)，為BRAF突變mCRC患者帶來(lái)新希望

鑒于encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)方案治療BRAF V600E突變mCRC患者的顯著獲益，F(xiàn)DA批準(zhǔn)encorafenib+西妥昔單抗成為首個(gè)也是唯一的治療攜帶BRAF V600E突變的經(jīng)治mCRC患者的靶向治療方案。這一靶向方案的獲批將改變BRAF突變mCRC患者治療的新格局，是此類(lèi)患者急需的新治療選擇。

小結(jié)

對(duì)于預(yù)后極差的BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，BEACON CRC研究的III期臨床結(jié)果顯示了Braftovi聯(lián)合西妥昔單抗二藥靶向聯(lián)合方案的顯著療效。FDA批準(zhǔn)上市使其為BRAF V600E突變mCRC患者的治療帶來(lái)靶向治療新選擇，同時(shí)我們也期待該方案在早期治療等領(lǐng)域的繼續(xù)探索，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)、更高質(zhì)量生存的希望！