作者簡介

邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。

近年,結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率與死亡率在全球范圍內(nèi)不斷攀升,已成為威脅人類健康的第三大癌癥。隨著手術(shù)、放化療及靶向治療等綜合治療手段的應(yīng)用, CRC患者的預(yù)后得到有效改善,其５年生存率,１０年生存率已分別達(dá)到６５％與５８％。盡管如此,仍有一半以上的CRC患者在疾病進(jìn)展過程中會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并最終導(dǎo)致死亡。因此,如何有效監(jiān)測疾病進(jìn)展并準(zhǔn)確判斷預(yù)后一直是CRC研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞( CTCs)  來源于原發(fā)腫瘤細(xì)胞的克隆 ,存在于CRC發(fā)生的早期階段 ,并且在腫瘤形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用 。相較傳統(tǒng)組織學(xué)活檢 CTCs檢測作為一種“液態(tài)活檢”,具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)檢測、特異性及敏感性高等優(yōu)勢, 可提供CRC患者疾病狀態(tài)的實(shí)時信息,有助于CRC的早期篩查、預(yù)后評估及治療反應(yīng)監(jiān)測等,為CRC 的診治開辟了新視野。

目前CRC  CTCs術(shù)后檢測時間點(diǎn)尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn),對于術(shù)后隨訪,我們推薦根據(jù)NCCN結(jié)腸癌及直腸癌指南中所提到的隨訪時間,同時進(jìn)行CTCs的檢測。結(jié)合病史及查體,術(shù)后前2年,每 3-6個月復(fù)查１次;３~ ５年,每６個月復(fù)查１次;５年后,根據(jù)情況,決定是否需要繼續(xù)行CTCs檢測。

CTCs 的臨床意義 

早期篩查 CTCs在健康人及良性結(jié)直腸疾病患者的外周循環(huán)中含量極少 ,這使得CTCs 檢測作為CRC早期篩查的方法成為可能。由于CTCs檢測平臺的差異,CTCs 在CRC早期篩查中的敏感性亦不相同�；�于免疫學(xué)原理的CellSearch平臺研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ~Ⅳ期 CRC患者的CTCs敏感性分別為4.9％、10.5％ ~20.7％、 8.3％ ~ 24.1％、18.8％ ~ 60.7％ ,總敏感性為10.5％�；�于物理原理分篩CTCs的 CTC-Biopsy平臺的數(shù)據(jù)優(yōu)于CellSearch平臺,其對應(yīng)的敏感性分別為 12.5％,31％、74％ 與 91.7％,總敏感性為52.8％。2018年 ASCO會議的一項(xiàng)納入 620例受試者的前瞻性臨床研究表明,使用CellMax仿生平臺(ＣＭｘ) 檢出CRC癌前病變的敏感性為76.6％,與結(jié)腸鏡的篩查效果 (76％ ~94％)接近;而對于CRC 的敏感性高達(dá) 86.9％,超過糞便潛血試驗(yàn)(FOBT)的篩查效果(62％ ~ 79％),與結(jié)腸鏡檢查的效果相同(75％ ~93％) 。因此,在合理選擇CTCs檢測平臺、控制檢測成本、制定并完善相應(yīng)檢測指征及判讀標(biāo)準(zhǔn)的前提下,使用CTCs檢測作為CRC早期篩查的方法是合理可行的。

預(yù)后判斷

１、 非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）   不論哪種檢測方法,對于CRC而言, 外周循環(huán)中檢測到 CTCs (或CTM) 即提示預(yù)后不良。CTCs 作為一種預(yù)后因子,可能優(yōu)于傳統(tǒng)的病理學(xué)分期。研究表明,對AJCC Ⅰ-Ⅲ期的CRC 患者,術(shù)前外周血CTCs是患者總生存期及無進(jìn)展生存期強(qiáng)效且獨(dú)立的預(yù)測因子。與術(shù)前外周血中 CTCs陰性患者相比,陽性患者( ≥１個 CTC/ 7.5mL 血液) 的總生存期及無進(jìn)展生存期均顯著下降 。外周循環(huán)CTCs數(shù)量與預(yù)后亦有相關(guān)性, 術(shù)前CTCs數(shù)量越多,術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越高。當(dāng)外周循環(huán)CTCs數(shù)量達(dá)到5個/ 2ｍＬ血液時,術(shù)后１年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率升高８倍。因此,對于CRC患者,術(shù)前外周循環(huán)檢測到CTCs可視作腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素,術(shù)后應(yīng)規(guī)律復(fù)查,密切隨訪,適當(dāng)予以更為積極的治療。

2、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）

目前認(rèn)為,CTCs是惡性腫瘤血行轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ) ,因此,在 ｍCRC 患者中, 外 周循環(huán)的CTCs數(shù)量較CRC 患者更多 ,其作為預(yù)測因子的標(biāo)準(zhǔn)亦與CRC有所不同。研究表明,不論在基線水平抑或接受輔助治療(包括化療和/ 或靶向治療)后,當(dāng)外周循環(huán)CTCs≥３ 個/ 7.5ｍＬ血液或檢測到 CTM時,提示預(yù)后不良,相應(yīng)的 ｍCRC 患者的總生存期及無進(jìn)展生存期顯著下降 。外周循環(huán)CTCs與患者年齡、輔助治療方案、癌胚抗原水平及 ECOG評分等均是 ｍCRC患者總生存期及無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測因子,聯(lián)合應(yīng)用在提示預(yù)后方面具有重要的臨床意義。目前,對于CTCs≥３ 個/ 7.5mL 的 ｍCRC患者是否需要更改治療方案尚無高級別證據(jù)支持,尚待后續(xù)研究。

３ 療效預(yù)測 

除外CTCs在判斷預(yù)后方面的作用,治療過程中,動態(tài)監(jiān)測外周循環(huán)CTCs水平,有助于了解患者的治療效果。對于接受根治性手術(shù)的CRC患者,術(shù)后24h內(nèi)CTCs水平顯著下降, 提示手術(shù)效果良好, 腫瘤復(fù)發(fā)的可能性 低 。對于接受化療和/ 或靶向治療的 ｍCRC患者,經(jīng)過治療后CTCs數(shù)量下降,表明治療有效,患者總生存期及無進(jìn)展生存期顯著延長。外周循環(huán)中CTCs的數(shù)量與疾病的進(jìn) 展呈正相關(guān),治療過程中或術(shù)后復(fù)查時規(guī)范檢測CTCs可幫助判斷疾病的狀態(tài),與影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)記物(CEA)檢測聯(lián)合應(yīng)用具有更高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

展 望 

CTCs雖然很早就被發(fā)現(xiàn),但由于技術(shù)條件的限制,其應(yīng)用于CRC臨床診療的過程困難重重。而近年,由于CTCs分離檢測技術(shù)的發(fā)展與成熟,使其在臨床應(yīng)用中變得切實(shí)可行。眾所周知,惡性腫瘤是一種全身性疾病,CTCs在血液循環(huán)中的數(shù)量、狀態(tài)與疾病的早期診斷、腫瘤分期的細(xì)化、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的評估及治療效果的判斷等密切相關(guān),尤其對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性CRC具有更重要的意義。但在現(xiàn)階段,CTCs檢測仍面臨一系列亟待解決的問題, 如對CTCs亞型的認(rèn)識仍不充分、對CRC分期指導(dǎo)作用的細(xì)化、對隨訪及指導(dǎo)圍術(shù)期治療手段選擇意義的量化仍不明確等。本共識的制定旨在對CTCs檢測在CRC中的應(yīng)用起到初步的釋疑及指導(dǎo)作用,從而為CRC的臨床診療提供有效、可行的檢測手段。