在中國(guó)，大腸癌是一個(gè)重要的發(fā)病原因，LS篩查的重要性仍然沒(méi)有被充分挖掘。

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科副主任，主任醫(yī)師應(yīng)建明教授等人進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的研究，以評(píng)估中國(guó)大腸癌患者在常規(guī)臨床試驗(yàn)中鑒別LS的篩選策略。這項(xiàng)研究發(fā)表在《國(guó)際癌癥》雜志上。

背景

結(jié)直腸癌是我國(guó)第三大常見(jiàn)癌癥，也是第五大癌癥死亡原因，每年新診斷37萬(wàn)例，年死亡18萬(wàn)例。

LS是最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性結(jié)直腸癌易感綜合征，占所有結(jié)直腸癌負(fù)擔(dān)的1-3%。LS是由四個(gè)關(guān)鍵DNA失配修復(fù)（MMR）基因中的任何一個(gè)（MLH1，MSH2）的致病性生殖系突變引起的，MSH6和PMS2導(dǎo)致編碼蛋白功能喪失。此外，EPCAM基因的種系缺失被認(rèn)為是導(dǎo)致LS的一個(gè)原因，并通過(guò)其鄰近基因MSH2的表觀遺傳失活而發(fā)揮作用。

患有LS的個(gè)體有更高的風(fēng)險(xiǎn)患CRC和一些結(jié)腸外惡性腫瘤，包括子宮內(nèi)膜、胃、卵巢、輸尿管、腎盂、小腸、膽管，腦、皮膚、胰腺、乳腺、前列腺和罕見(jiàn)的腎上腺皮質(zhì)癌。

與LS相關(guān)的CRC患者表現(xiàn)出與散發(fā)性CRC患者不同的特征：其病變常位于近端結(jié)腸（60-70%）；通常臨床預(yù)后較好，但是有很高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展出同步和異時(shí)的早期CRC。研究表明，在CRC患者中早期識(shí)別LS是非常重要的，反映在一個(gè)家系成員中周期性的結(jié)腸鏡檢查，去除LS患者的侵襲前腺瘤和高危MMR突變攜帶者，已經(jīng)證明可以將CRC的發(fā)病率和死亡率降低65-70%。

研究過(guò)程

研究回顧了2015年1月至2017年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家癌癥中心/腫瘤醫(yī)院（NCC/CICAMS）接受新診斷結(jié)直腸癌手術(shù)切除的連續(xù)患者的病理報(bào)告。診斷為家族性腺瘤性息肉病或轉(zhuǎn)移到結(jié)腸或直腸的腺癌的患者不符合研究條件�？偟膩�(lái)說(shuō)，4195名符合條件的結(jié)直腸癌患者被納入回顧性研究。

在病理科的病理診斷階段，對(duì)大腸癌患者常規(guī)進(jìn)行MMR蛋白的免疫組化IHC分析，包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和BRAF V600E。從患者中分離基因組DNA唾液樣本或福爾馬林固定石蠟包埋腫瘤及鄰近正常組織。然后用MLH1啟動(dòng)子甲基化分析使用甲基化特異性PCR。接下里，有針對(duì)性的下一代測(cè)序。

研究流程圖

局限性

首先，它無(wú)法識(shí)別所有的LS先證者。先前的研究表明，1395例pMMR-CRC患者中有12例（0.9%）存在LS相關(guān)的致病性種系突變。這意味著，如果僅采用腫瘤MMR-IHC試驗(yàn)作為常規(guī)的預(yù)篩選方法，而不采用補(bǔ)充的MSI試驗(yàn)，將會(huì)漏檢一小部分LS患者。

其次，根據(jù)ACMG指南，一些罕見(jiàn)的VUS，特別是一些錯(cuò)義突變不能被歸類為有害突變。需要進(jìn)行廣泛的額外的分子功能分析，特別是體外MMR反應(yīng)的完全重建，以明確地重新分類這些VUS的致病性。

第三，研究集中在CRCs和dMMR中LS的種系篩選策略未發(fā)現(xiàn)MMR基因的種系致病突變，也未進(jìn)一步檢測(cè)體細(xì)胞突變以解釋MMR蛋白在腫瘤中的丟失。

最后，在這項(xiàng)隊(duì)列研究中沒(méi)有分析其他癌癥易感基因。 

結(jié)論

這項(xiàng)研究基于對(duì)中國(guó)近4200名大腸癌患者組織的普遍篩查，揭示了至少2.7條與西方人口的患病率相當(dāng)。DNA錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1啟動(dòng)子甲基化和大基因組重排的檢測(cè)提高了LS檢測(cè)的有效性，提示LS篩查策略的改進(jìn)可以提高我國(guó)LS的早期診斷水平。

研究表明，中國(guó)結(jié)直腸癌患者中LS的發(fā)病率與西方人群相似�？紤]到各民族間BRAF基因突變頻率的顯著差異，應(yīng)將BRAF基因突變和MLH1啟動(dòng)子甲基化的雜交檢測(cè)作為常規(guī)檢測(cè)的一部分，以排除我國(guó)存在MLH1缺失的散發(fā)性CRC。一個(gè)全面的分子檢測(cè)策略，包括下一代測(cè)序和LGR檢測(cè)，對(duì)于在臨床實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下診斷LS是必要的。在常規(guī)的臨床實(shí)踐中，70歲或70歲以下的結(jié)直腸癌患者可考慮一種選擇性的LS篩查策略。研究人員期望他們的研究結(jié)果將對(duì)國(guó)際遺傳測(cè)試的實(shí)踐者有很大的價(jià)值，這些實(shí)踐者的目標(biāo)是在本地環(huán)境下修改LS篩查策略。

參考：

Jianming Ying et al. Distinct clinical phenotype and genetic testing strategy for Lynch syndrome in China based on a large colorectal cancer cohort. International Journal of Cancer. 6 Feb 2020.