在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。

免疫治療發(fā)展迅速，聯(lián)合治療方式逐漸取代PD1單藥治療。

其中，PD1與CTLA4免疫雙組合為今年研究熱點(diǎn)。比如O藥（納武利尤單抗）和伊匹單抗（Yervoy）是BMS公司的PD1單抗和CTLA4抑制劑，目前已經(jīng)有多個適應(yīng)癥獲批（黑色素瘤、腎癌、肝癌及結(jié)直腸癌）。阿斯利康的I藥（Imfinzi）聯(lián)合tremelimumab亦在不同癌種綻放光芒。但是聯(lián)合使用，價格昂貴，對于腫瘤患者來說也是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

為什么PD-1聯(lián)合CTLA-4效果會如何好呢？

首先，CTLA-4可以促進(jìn)更多的可以抗癌的免疫細(xì)胞，達(dá)到腫瘤周圍并進(jìn)入腫瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉腫瘤周圍起到反作用的、不僅不能抗癌還促進(jìn)癌癥生長的免疫抑制性細(xì)胞，比如Treg細(xì)胞。總結(jié)，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫細(xì)胞都帶到腫瘤組織里去，把促癌的免疫細(xì)胞清除掉。而PD-1抗體的核心作用，就是激活這些抗癌的免疫細(xì)胞，讓他們“打了雞血”、“戰(zhàn)斗力十足”。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科主任張曉實(shí)教授有一個著名的比喻：在抗癌這場戰(zhàn)爭中，CTLA-4就是政委，動員更多能抗癌的“仁人志士”投入到戰(zhàn)斗前線；而PD-1是司令，可以指揮和激勵戰(zhàn)斗前線的戰(zhàn)士奮勇殺敵——一個政委+一個司令，抗癌戰(zhàn)爭取得勝利的概率大增。

目前已經(jīng)出現(xiàn)將二者融為一體的PD1/CTLA4雙抗藥物，我們稱之為二代PD1。此類新藥目前正在招募免費(fèi)治療的患者！

相關(guān)臨床試驗  

試驗題目

評價PM8001 注射液在晚期實(shí)體腫瘤患者中的耐受性、安全性、藥代動力學(xué)特征及初步療效的I 期臨床試驗及在晚期實(shí)體瘤中考察初步療效的IIa 期臨床試驗

入選標(biāo)準(zhǔn)：

1) 自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有

能力完成所有試驗程序；

2) 男性或女性，年齡18 至75 歲（含邊界值）；

3) 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤受試者；

l 劑量遞增研究或固定劑量研究：晚期惡性腫瘤受試者，無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方案，或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效，或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療方案（對于非小細(xì)胞肺癌，需無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排）；

 劑量擴(kuò)展研究：需要PD-L1 表達(dá)呈陽性，定義為PD-L1 陽性腫瘤細(xì)胞≥1%

A. 非小細(xì)胞肺癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，且無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排。受試者必須經(jīng)過至少一線含鉑類化療后進(jìn)展（如受試者在輔助治療期

間或6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，或在新輔助治療期間或6 個月內(nèi)進(jìn)展，輔助或新輔助治療若為含鉑化療，則被視為已接受一線化療）。受試者將分為2 個隊列接受PM8001 治療：1）既往未接受過腫瘤免疫治療的隊列；2）既往接受過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個月后進(jìn)展的隊列（但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選）；

B. 宮頸癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的、無法手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌或腺癌，既往接受過同步放化療后疾病進(jìn)展或含鉑化療后疾病進(jìn)展；

C. 膽管癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌）。受試者必須在一線化療后進(jìn)展，或不可耐受或拒絕接受化療；

4) 既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應(yīng)緩解至0-1 級（根據(jù)NCI CTCAE5.0 版）或者至入選/排除標(biāo)準(zhǔn)可接受的水平。脫發(fā)等研究者認(rèn)為對受試者不產(chǎn)生安全性風(fēng)險的其他毒性除外；

5) 有充足的器官功能（在開始研究治療前28 天內(nèi)，未接受如輸血、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或其他醫(yī)學(xué)支持的情況下），定義如下：血液系統(tǒng)：a）中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L；b）血小板計數(shù)（PLT）

≥100×109/L；c）血紅蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：a）總膽紅素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝轉(zhuǎn)移或肝癌受試者應(yīng)≤2×ULN；b）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平≤2.5×ULN，肝轉(zhuǎn)移或肝癌受試者應(yīng)≤3×ULN（僅適用于劑量遞增和固定劑量研究）或

≤5×ULN（僅適用于劑量擴(kuò)展研究）；腎功能：a）血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault 公式：（[140-年齡] × 體重[kg] × [0.85，僅對于女性]）（/ 72 × 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，則需進(jìn)行24 h 尿蛋白定量檢查，如24 h 尿蛋白定量<1g，則可以接受。

凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）或活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；

6) 體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0-1；

7) 預(yù)期生存期≥12 周；

8) 根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，受試者至少有1 個既往未經(jīng)局部治療的可測量病灶 

[不接受僅骨轉(zhuǎn)移或僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移作為可測量病灶]（僅適用于劑量拓展研究）

9) 未絕經(jīng)女性受試者開始研究治療前血妊娠結(jié)果為陰性，且愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后5個月內(nèi)，禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認(rèn)可的高效避孕措施（如宮內(nèi)節(jié)育器、避孕套）；

10) 男性受試者愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后5 個月內(nèi)，禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認(rèn)可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻(xiàn)精子；

11) 開始研究治療前4 周內(nèi)未接受過任何其他未上市試驗藥物的治療；

12) 受試者須提供用于PD-L1 分析的腫瘤組織標(biāo)本，需為開始本研究治療前12個月內(nèi)標(biāo)本的歸檔標(biāo)本，或在開始研究治療前28 天內(nèi)采集的新鮮活檢標(biāo)本（排除骨活檢）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1) 嚴(yán)重過敏性疾病史、嚴(yán)重藥物（含未上市的試驗藥物）過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏；

2) 既往接受過M7824 雙抗、SHR-1701 雙抗、PD-1 單/雙抗、PD-L1 單/雙抗、CTLA-4 單/雙抗等免疫治療，或TGF-β靶向類藥物治療者（IIa 期針對NSCLC

的擴(kuò)展研究中，可接受既往使用過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個月后進(jìn)展的受試者[但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選]）；

3) 在開始研究治療前接受過以下治療或藥物：a）開始研究治療前28 天之內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)（注：大手術(shù)定義為任何進(jìn)行了廣泛切除的侵入性手術(shù)，如進(jìn)入體腔、移除器官或正常解剖結(jié)構(gòu)改變；若間皮細(xì)胞屏障（如胸膜腔、腹膜、

腦膜）被打開，則該手術(shù)被認(rèn)定為大手術(shù)。以組織活檢為目的的手術(shù)不屬于大手術(shù)）或有未愈合的傷口、潰瘍或骨折。b）開始研究治療前14 天之內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇或免疫抑制藥物，不包括局部、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或吸

入用皮質(zhì)類固醇或接受劑量相當(dāng)于10 mg/d 強(qiáng)的松的系統(tǒng)性類固醇激素替代治療，允許短時間（≤7 天）使用皮質(zhì)類固醇預(yù)防（如對造影劑過敏）或治療非自身免疫性狀況（如接觸過敏原引起的遲發(fā)型超敏反應(yīng)）。c）開始研究治

療前28 天內(nèi)接種減毒活疫苗。d）開始研究治療前28 天內(nèi)接受過化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療；以下情況也需排除：開始研究治療前6 周內(nèi)接受過亞硝基脲或絲裂霉素C 治療；開始研究治療前

2 周或藥物的5 個半衰期內(nèi)（以時間長者為準(zhǔn)）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；開始研究治療前2 周內(nèi)接受過有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥治療；e）開始研究治療前2 周內(nèi)全身系統(tǒng)性使用過抗生素≥7 天；

4) 已知無法控制的或有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為出現(xiàn)臨床癥狀、腦水腫、脊髓壓迫、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病和/或進(jìn)展性生長。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫病史的受試者，如果明確接受過治療且在開始研究治療前停用抗驚厥藥和類固醇4 周后經(jīng)研究者判定臨床表現(xiàn)穩(wěn)定，則可以入組研究；

5) 存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史且預(yù)期復(fù)發(fā)（包括但不局限于：全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)的哮喘受試者。但允許患有以下疾病的受試者進(jìn)行篩選：1 型糖尿�。粺o需全身治療的皮膚病[如白癜風(fēng)、銀屑病、脫發(fā)]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退癥；童年期已完全緩解的哮喘，成年后

無需任何干預(yù)；或其他預(yù)計在無外部觸發(fā)因素的狀態(tài)下病情不會復(fù)發(fā)的受試者）；

6) 開始研究治療前5 年內(nèi)，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進(jìn)行局部治療且已治愈的皮膚基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌和甲狀腺乳頭狀癌除外；

7) 開始研究治療前6 個月內(nèi)，出現(xiàn)以下情況：心肌梗死、嚴(yán)重/不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外/卒中、美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級為2 級以上（含2 級）的心功能不全；

8) 開始治療前4 周內(nèi)，存在無法控制的胸腔、心包，腹腔積液；

9) 開始研究治療前，存在先天性長QT 綜合征、使用心臟起搏器、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50%、QTcF 間期> 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支

傳導(dǎo)阻滯合并左前半支傳導(dǎo)阻滯或完全性左束支阻滯、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預(yù)者、心肌肌鈣蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿�。�空腹血糖≥13.3 mM）、控制不佳的高血壓（收縮壓≥160 mmHg 和/或舒張壓≥100 mmHg）；

10) 在篩選期間或開始研究治療前，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱>38.5°C（經(jīng)研究者判斷，因腫瘤原因?qū)е碌陌l(fā)熱可以入組）；

11) 已知有異體器官移植史或異體造血干細(xì)胞移植史；

12) 已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；

13) 既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂癥等；

14) 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋�。�；

15) 梅毒抗體陽性；

16) 未經(jīng)控制的活動性肝炎（乙型肝炎，定義為乙肝病毒表面抗原[HBsAg]陽性且HBV-DNA 高于研究中心檢測下限；丙型肝炎，定義為丙肝抗體[HCV-Ab]陽性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本條僅適用于劑量擴(kuò)展研究）；或非活動性肝炎（乙肝病毒攜帶者、經(jīng)藥物治療后穩(wěn)定的乙肝受試者、或已治愈的丙肝受試者；本條僅適用于劑量遞增研究和固定劑量研究）；

17) 經(jīng)研究者判斷，受試者基礎(chǔ)病情可能會增加其接受研究藥物治療的風(fēng)險，或是對于出現(xiàn)的毒性反應(yīng)及AE 的解釋造成混淆的；

18) 預(yù)期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；

19) 處于孕期或哺乳期的女性；

20) 其它研究者認(rèn)為不適合參加本研究的情況。