早在1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)就在一位晚期的黑色素瘤患者手術(shù)切下來的腫瘤組織里第一次發(fā)現(xiàn)，除了大量的腫瘤細(xì)胞外，還有一小部分淋巴細(xì)胞，它們已經(jīng)被認(rèn)為是拯救晚期患者的寶藏，一種殺癌能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞！這就是TILs細(xì)胞！

目前TILs療法已經(jīng)在各類實(shí)體腫瘤中遍地開花，取得振奮人心的臨床數(shù)據(jù)，在國(guó)際上引起了巨大的轟動(dòng)，有望成為攻破實(shí)體瘤的又一炙手可熱的新武器！

TIL，全稱Tumor Infiltrating Lymphocytes，是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞等。這些細(xì)胞是機(jī)體在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后調(diào)動(dòng)免疫大軍中深入到腫瘤組織內(nèi)部，對(duì)腫瘤有最強(qiáng)的識(shí)別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊(duì)”。到達(dá)腫瘤內(nèi)部后，通過釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，TIL還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

由于腫瘤患者體內(nèi)的TILs細(xì)胞數(shù)量不足，以及腫瘤微環(huán)境和PD-1的影響，TILs細(xì)胞的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。

過去三十年間，Rosenberg教授和他的團(tuán)隊(duì)一直在致力做一件事情：如何將殺癌能力最強(qiáng)的這部分免疫細(xì)胞擴(kuò)大。最終，他們成功了！現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)成功從腫瘤附近組織中分離出TIL細(xì)胞，加入生長(zhǎng)因子IL-2進(jìn)行體外大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫“敢死隊(duì)”的數(shù)量和攻擊能力。近年來，TILs療法在國(guó)際上發(fā)表了眾多重磅研究數(shù)據(jù)，成為治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的新武器。

 

一，完全緩解率28%-TILs療法在黑色素瘤中初露鋒芒
 

 

TILs療法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，并且取得的數(shù)據(jù)也是目前最好的，2009年Rosenberg教授發(fā)表的針對(duì)黑色素瘤的三項(xiàng)連續(xù)的臨床試驗(yàn)中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。28％達(dá)到了完全緩解！值得一提的是，完全緩解的患者大部分可達(dá)到臨床治愈！早期參加臨床試驗(yàn)的黑色素瘤患者有一些完全緩解的時(shí)間已經(jīng)超過了十年，成為超級(jí)響應(yīng)者，這歸功于回輸?shù)襟w內(nèi)的TILs細(xì)胞具有持久的識(shí)別和殺傷能力。

患者一

 

 

患者二

在今年的ASCO會(huì)議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動(dòng)。

不負(fù)眾望！在最新報(bào)道的66例接受過PD-1或靶向治療進(jìn)展后的極晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，接受TILs治療后：

疾病控制率（DCR）高達(dá)80.3％；

客觀緩解率達(dá)到36.4%；

中位隨訪時(shí)間為8.8個(gè)月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。  

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對(duì)于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

 

二，宮頸癌-首次獲FDA突破治療指定，有望上市！
 

 

在化療期間或之后進(jìn)展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報(bào)道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應(yīng)答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細(xì)胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應(yīng)答率，并且在一些患者中表現(xiàn)出持久的應(yīng)答效果，研究人員表示這種治療方式可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制的希望。Iovance公司基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）研發(fā)的另一款針對(duì)其他實(shí)體腫瘤的療法稱為L(zhǎng)N-145。

2019年6月，F(xiàn)DA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，治療晚期宮頸癌患者的反應(yīng)率（ORR）高達(dá)44％，授予腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進(jìn)行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請(qǐng)。這一反饋?zhàn)孖ovance公司可能在2020年下半年為L(zhǎng)N-145遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），加快其上市的進(jìn)程，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27名可評(píng)估的患者。平均注入的TIL細(xì)胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。

結(jié)果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達(dá)85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個(gè)未確認(rèn)的部分應(yīng)答；

• 中位隨訪時(shí)間為3.5個(gè)月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答；

• 沒有任何嚴(yán)重的副作用發(fā)生。

 

三，TILs聯(lián)手PD-1，晚期非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)完全緩解！
 

 

值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

這項(xiàng)試驗(yàn)的主要研究者M(jìn)arkel教授說，TIL治療在三名患者中引起了反應(yīng)，這是“杰出的”。因?yàn)樵赑D-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌達(dá)到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續(xù)續(xù)航！

四，首次！ TILs療法在難治性骨肉瘤數(shù)據(jù)出爐，生存期翻倍

骨肉瘤（OS）是兒童和青少年中最普遍的原發(fā)性惡性骨腫瘤，高峰年齡約20歲，這是一種高度侵襲性并且在早期就會(huì)發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的難治性腫瘤。近日，研究人員首次公布了TIL和抗PD1療法聯(lián)合治療骨肉瘤的安全性和有效性，結(jié)果非常積極，給骨肉瘤患者帶來了新的希望。

在這項(xiàng)研究中，有30例患者接受了nivolumab（百時(shí)美研發(fā)的一種PD-1）治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。

結(jié)果顯示：

截止到2020年6月1日。第1組的所有患者在最后一次隨訪評(píng)估中死亡，而第2組的30名患者中有10名存活，客觀緩解率（ORR）達(dá)到33.3%，并且10例患者中有2位患者出現(xiàn)完全緩解，也就是說影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失。

平均無進(jìn)展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4個(gè)月；

平均總生存期（mOS）：6.6 VS 15.2個(gè)月，翻了一倍多！

（A）PFS曲線（B）OS曲線

 

 

這些結(jié)果表明，TILs療法聯(lián)合PD-1顯著提高了轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療效果。

 

五、TILs療法在卵巢癌中曙光初現(xiàn)
 

 

已經(jīng)在多種實(shí)體腫瘤中獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在卵巢癌（OC）中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）進(jìn)行治療。

6例晚期轉(zhuǎn)移性高級(jí)別漿液性O(shè)C的患者接受了ipilimumab后進(jìn)行手術(shù)，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。

結(jié)果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的疾病穩(wěn)定期。初步證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與TILs療法結(jié)合是可行和安全的。

除此之外，TILs療法在結(jié)直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請(qǐng)查看文末相關(guān)鏈接。已經(jīng)發(fā)展的各項(xiàng)研究表明，TIL治療將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。

Ln-145是一種最新開發(fā)的TIL治療方法，2019年，F(xiàn)DA授予腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮，預(yù)計(jì)2021年上市，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

腫瘤的免疫療法被譽(yù)為攻克癌癥的希望，不管是目前已經(jīng)在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，還是過繼性細(xì)胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發(fā)中的癌癥疫苗，都只是免疫學(xué)冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊(yùn)藏的更多信息，如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們?cè)絹碓蕉嗌�存的希望，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。