臨床上定義結(jié)直腸癌是依據(jù)其起源組織為結(jié)腸或直腸，但根據(jù)遺傳學(xué)分類(lèi)，結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性疾病。雖然結(jié)直腸癌的遺傳學(xué)差異廣為人知，但其化療方案基本統(tǒng)一。新診斷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單獨(dú)接受5-氟尿嘧啶（5-FU）方案（如FOLFOX[5-FU、奧沙利鉑和亞葉酸]或FOLFIRI[5-FU、伊立替康和亞葉酸]）治療，或者聯(lián)用阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)傳導(dǎo)的療法。結(jié)腸直腸癌中有一個(gè)研究得比較清楚的遺傳學(xué)子集，即錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌，占全部結(jié)直腸癌的15%（12%為散發(fā)病例，3%為遺傳病例）。大多數(shù)（約80%）散發(fā)dMMR結(jié)腸直腸癌病例是由MLH1基因啟動(dòng)子甲基化引起，而70%以上的遺傳病例與MLH1和MSH2基因的生殖細(xì)胞系突變相關(guān)。兩種類(lèi)型均使細(xì)胞喪失識(shí)別和修復(fù)自發(fā)突變的能力，因此導(dǎo)致非常高的腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星序列改變，進(jìn)而使這些腫瘤成為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）結(jié)直腸癌。越來(lái)越多的證據(jù)提示，常規(guī)化療對(duì)MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的療效較差，但迄今文獻(xiàn)尚無(wú)定論，化療仍然是MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。程序性死亡受體1（PD-1）阻滯劑已逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療難治性MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的高效治療。PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗使一些既往接受過(guò)治療的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者達(dá)到持久緩解，美國(guó)食品藥品管理局據(jù)此批準(zhǔn)帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于治療接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后發(fā)生進(jìn)展的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。本研究開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、3期、開(kāi)放標(biāo)簽KEYNOTE-177試驗(yàn)，目的是在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療中比較PD-1阻滯劑帕博利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效和安全性。研究以1∶1的比例將既往未經(jīng)治療的307例轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分組，兩組分別接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠單抗治療或每2周1次化療（5-氟尿嘧啶方案，并且聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗或西妥昔單抗）�；熃M患者在疾病進(jìn)展后可跨組接受帕博利珠單抗治療。兩個(gè)主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。博利珠單抗組和化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為16.5個(gè)月（95% CI，5.4～32.4）和8.2個(gè)月（95% CI，6.1～10.2）。結(jié)果達(dá)到了帕博利珠單抗與化療相比的預(yù)設(shè)優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)（風(fēng)險(xiǎn)比，0.60；95% CI，0.45～0.80；P=0.0002）（圖1）。在帕博利珠單抗組中，12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存的患者百分比估計(jì)分別為55.3%（95% CI，47.0～62.9）和48.3%（95% CI，39.9～56.2），化療組分別為37.3%（95% CI，29.0～45.5）和18.6%（95% CI，12.1～26.3）。由于違反比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)，對(duì)限制平均生存時(shí)間進(jìn)行了分析。在帕博利珠單抗組和化療組中，24個(gè)月隨訪(fǎng)后無(wú)進(jìn)展生存期的估計(jì)限制平均生存時(shí)間分別為13.7個(gè)月（95% CI，12.0～15.4）和10.8個(gè)月（95% CI，9.4～12.2）。在檢驗(yàn)的各關(guān)鍵預(yù)設(shè)亞組中，帕博利珠單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期均超過(guò)化療組（圖1）。圖1. MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期帕博利珠單抗組和化療組的總體緩解（完全緩解或部分緩解）率分別為43.8%（95% CI，35.8～52.0）和33.1%（95% CI，25.8～41.1），完全緩解率分別為11%和4%（表1）。帕博利珠單抗組發(fā)生疾病進(jìn)展的患者百分比高于化療組（29.4% vs. 12.3%）。帕博利珠單抗組9例患者和化療組19例患者無(wú)法評(píng)估最佳緩解情況或未進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。在24個(gè)月時(shí)達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者中，帕博利珠單抗組83%的患者和化療組35%的患者的緩解仍持續(xù)。帕博利珠單抗組的中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到（范圍，2.3+～41.4+，加號(hào)表示在最后一次評(píng)估時(shí)疾病無(wú)進(jìn)展），而化療組為10.6個(gè)月（范圍，2.8～37.5+）。帕博利珠單抗組14例患者（9%）和化療組13例患者（8%）在初次治療期間接受了根治性手術(shù)。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，總生存期數(shù)據(jù)仍在不斷累積；總生存期的最終分析需要190起事件，數(shù)據(jù)截止時(shí)已發(fā)生125起。截至數(shù)據(jù)截止日期，帕博利珠單抗組56例患者和化療組69例患者已死亡。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議試驗(yàn)繼續(xù)，并且未對(duì)總生存期的最終分析做出更改，即仍然在190例患者死亡之后或第二次期中分析后12個(gè)月進(jìn)行最終分析�？缃M是評(píng)估總生存期時(shí)需要考慮的一個(gè)因素。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，化療組154例患者中的56例（36%）已在確認(rèn)疾病進(jìn)展后跨組接受帕博利珠單抗治療�；熃M還有另外35例患者在本試驗(yàn)之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受體配體1（抗PD-L1）治療，因此意向治療人群中的有效跨組率（跨組接受抗PD-1或抗PD-L1治療）達(dá)到59%。帕博利珠單抗組153例患者中的149例（97%）和化療組143例患者中的142例（99%）發(fā)生了不良事件（表2）。帕博利珠單抗組86例患者（56%）和化療組111例患者（78%）發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件，其中最常見(jiàn)的事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（0 vs. 17%）、中性粒細(xì)胞減少癥（0 vs. 15%）和腹瀉（6% vs. 11%）。帕博利珠單抗組21例患者（14%）和化療組17例患者（12%）因不良事件停止治療。帕博利珠單抗組6例患者（4%）和化療組7例患者（5%）發(fā)生了5級(jí)不良事件。帕博利珠單抗組122例患者（80%）和化療組141例患者（99%）發(fā)生了研究者歸因于治療的不良事件。兩組分別有33例患者（22%）和94例患者（66%）發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)事件，包括化療組1例死亡。用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療時(shí)，帕博利珠單抗與化療相比顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，且與治療相關(guān)的不良事件較少。這些數(shù)據(jù)代表著在生物標(biāo)志物指導(dǎo)的MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌靶向治療研究方面，又邁進(jìn)了一步。帕博利珠單抗與化療相比顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，且與治療相關(guān)的不良事件較少。因此，對(duì)于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，應(yīng)考慮將帕博利珠單抗作為初始治療方案。Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer | NEJM本文首發(fā)：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)資訊網(wǎng) 原創(chuàng)作者：PW
