TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。TREM2的配體包含大量陰離子分子，游離并結(jié)合在質(zhì)膜上，包括細(xì)菌產(chǎn)物、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2由胞外結(jié)構(gòu)域，一個(gè)單一的跨膜螺旋和一個(gè)缺乏任何信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基序的短胞內(nèi)區(qū)組成，該胞外結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短的連接肽，金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17在此處可以裂解TREM2。

對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的研究表明，TREM2與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10通過其跨膜結(jié)構(gòu)域中相反電荷的殘基結(jié)合。在TREM2配體相互作用時(shí)，這些共受體被磷酸化，并招募細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。DAP12，又稱TYRO蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP），介導(dǎo)脾酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過募集磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

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TREM2的生理作用

在細(xì)胞水平上，不同環(huán)境下的TREM2信號(hào)可誘導(dǎo)細(xì)胞表型和功能的顯著變化，包括誘導(dǎo)吞噬、脂質(zhì)代謝和代謝轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞存活和對(duì)抗炎癥激活。

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TREM2激活可在信號(hào)水平拮抗促炎性刺激的髓系細(xì)胞反應(yīng)，吞噬凋亡碎片本身就是防止繼發(fā)性壞死和釋放內(nèi)源性促炎危險(xiǎn)信號(hào)的機(jī)制。因此，缺乏凋亡碎片清除機(jī)制的小鼠會(huì)發(fā)展成慢性炎癥狀態(tài)。TREM2的作用與這些觀察結(jié)果一致，促進(jìn)吞噬功能，同時(shí)關(guān)閉免疫激活。

在分子水平上，一些標(biāo)志性的抗炎基因在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中以TREM2依賴的方式表達(dá)；這些基因包括Galectin-1和-3（Lgals1和Lgals3）、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑（Il1rn）、前顆粒體蛋白（Grn）等，這些都是炎癥反應(yīng)的已知調(diào)節(jié)劑。

TREM2信號(hào)已被證明在體外生長因子耗竭（低CSF-1）和體內(nèi)應(yīng)激（組織損傷、炎癥和Aβ毒性）的情況下促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活。缺乏TREM2或表達(dá)功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示葡萄糖使用減少、糖酵解缺陷和低ATP水平，將低存活率與代謝缺陷聯(lián)系起來。與這些發(fā)現(xiàn)一致，能夠重構(gòu)ATP水平的環(huán)肌酸改善了Aβ介導(dǎo)的毒性條件下小膠質(zhì)細(xì)胞的存活率。

髓系細(xì)胞中的TREM2激活通常會(huì)導(dǎo)致其表型根據(jù)組織中的變化而調(diào)整，包括生理?xiàng)l件下的細(xì)胞成熟和激活后巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變。例如，TREM2信號(hào)對(duì)于破骨細(xì)胞的成熟至關(guān)重要；缺乏TREM2的小鼠顯示破骨細(xì)胞數(shù)量較少，在體外破骨細(xì)胞前體需要TREM2在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）處理后向成熟破骨細(xì)胞過渡，這可以解釋NHD患者和老年TREM2缺陷小鼠的骨功能受損。

小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2對(duì)于誘導(dǎo)疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAMs）的轉(zhuǎn)錄組和功能至關(guān)重要，DAMs是一種小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，出現(xiàn)在各種神經(jīng)退行性變動(dòng)物模型的大腦中，其特征是激活吞噬和脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑。同樣，TREM2對(duì)于誘導(dǎo)單核細(xì)胞衍生脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞（LAM）也是必需的，LAM存在于肥胖脂肪組織中，在脂肪細(xì)胞周圍形成樹冠狀結(jié)構(gòu)，并調(diào)節(jié)肥胖的代謝綜合征。

TREM2和DAM在AD和其他神經(jīng)退行性變病例中起著重要作用。事實(shí)上，在AD小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)人TREM2改善了病理表型，包括斑塊負(fù)荷和認(rèn)知障礙。與AD相關(guān)的最常見的TREM2變異體是R47H，這是一種導(dǎo)致配體結(jié)合能力喪失的突變，從而減弱了TREM2相互作用配體的吞噬作用，導(dǎo)致Aβ、APOE和CLU/APOJ以及斑塊相關(guān)脂質(zhì)的異常累積。

可溶性TREM2(sTREM2)在患有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的腦脊液（CSF）中，其水平升高，如MS、AD、帕金森氏�。≒D）、伴有前角蛋白（GRN）突變的額顳葉癡呆（FTD）、認(rèn)知正常的個(gè)體自然衰老，以及唐氏綜合征患者的血漿中。將sTREM2的腦脊液濃度與人腦功能的其他測(cè)量值相匹配表明，sTREM2對(duì)應(yīng)于遺傳性AD風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，并與疾病特征相關(guān)。這些結(jié)果表明，sTREM2水平反映了小膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)對(duì)已建立的神經(jīng)元變性的反應(yīng)，并且腦脊液sTREM2濃度可作為神經(jīng)元損傷的替代免疫生物標(biāo)記物。

sTREM2是通過蛋白質(zhì)水解副產(chǎn)物或通過選擇性剪接產(chǎn)生的，這表明sTREM2可能不僅具有生物標(biāo)記物價(jià)值，而且還具有生物功能。事實(shí)上，sTREM2已被證明能促進(jìn)應(yīng)激下的髓系細(xì)胞存活。定向?qū)�sTREM2或sTREM2過度表達(dá)的腺病毒注射到5xFAD小鼠的大腦中，導(dǎo)致Ab斑塊負(fù)荷減少，并以小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的方式拯救學(xué)習(xí)和記憶能力。這個(gè)結(jié)果顯示了sTREM2的治療潛力。

TREM2在癌癥中的新作用

越來越多的證據(jù)表明TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）中起作用。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血單核細(xì)胞和TAMs上TREM2顯著上調(diào)。此外，腫瘤細(xì)胞周圍巨噬細(xì)胞的TREM2水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。

此外，TREM2+髓系細(xì)胞在體外對(duì)T細(xì)胞增殖有較強(qiáng)的抑制作用。另一項(xiàng)研究表明，與正常胃組織相比，胃癌樣本中TREM2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著升高，在這項(xiàng)研究中，作者還證明了317名胃癌患者的TREM2水平與患者的預(yù)后呈顯著的負(fù)相關(guān)。

TREM2也被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌的靶點(diǎn)，再次證明其上調(diào)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。此外，最近對(duì)腫瘤微環(huán)境的scRNA-seq研究表明，TREM2在多個(gè)髓樣細(xì)胞亞群中表達(dá)，有些與MDSCs的各種特征性標(biāo)記重疊。有研究表明，在某些腫瘤中，TREM2在癌細(xì)胞中表達(dá)，并可直接促進(jìn)其生存，例如食管腺癌。總之，越來越多的證據(jù)表明TREM2在促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中起著重要作用。

來源參考文獻(xiàn)2

最新的研究發(fā)現(xiàn)TREM2–/–小鼠比野生型小鼠對(duì)各種癌癥的生長有更強(qiáng)的抵抗力，并且對(duì)抗PD-1免疫療法的反應(yīng)更靈敏。此外，與抗PD-1聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進(jìn)腫瘤消退。

scRNA序列顯示，TREM2缺失和抗TREM2均與腫瘤浸潤中缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬細(xì)胞有關(guān)，同時(shí)，表達(dá)免疫刺激分子的髓細(xì)胞亞群的擴(kuò)張可促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)的改善。在超過200例人類癌癥病例中，TREM2在腫瘤巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并與兩種癌癥的延長生存期呈負(fù)相關(guān)。因此，TREM可能是靶向治療腫瘤骨髓浸潤和增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療的理想靶標(biāo)。

TREM2在代謝性疾病中的作用

巨噬細(xì)胞中的TREM2信號(hào)最近被認(rèn)為與代謝性疾病有關(guān)。TREM2+LAMs存在于肥胖人類和小鼠的內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中，在這些動(dòng)物中，肥胖是由高脂肪飲食或基因操縱引起的，但在正常飲食的瘦野生型小鼠中不存在。TREM2缺乏的肥胖小鼠的VAT巨噬細(xì)胞分析，揭示了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是建立LAM表型的關(guān)鍵，LAMs在肥胖中對(duì)VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結(jié)構(gòu)和抑制脂肪細(xì)胞生長）和系統(tǒng)性地限制肥胖相關(guān)代謝失調(diào)至關(guān)重要。

最近的一份研究表明，在肝損傷中，TREM2信號(hào)抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織重塑；例如，通過控制內(nèi)皮表型。在人類中，VAT中LAMs的頻率與體重指數(shù)相關(guān)，患者肝臟中非酒精性脂肪性肝炎與纖維化評(píng)分相關(guān)。

靶向TREM2的治療

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關(guān)鍵信號(hào)中樞，有許多可能的干預(yù)措施將TREM2通路作為治療目標(biāo)。最突出的一種方法是用一種能阻斷或激活下游信號(hào)的特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性區(qū)。

由Alector, LLC領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究使用了一種抗TREM2的激動(dòng)劑單克隆抗體（AL002），急性全身給藥AL002后小膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞RNA序列在普通變體和R47H轉(zhuǎn)基因小鼠中均表現(xiàn)出增殖誘導(dǎo)作用。長期服用AL002可減少絲狀斑塊和軸突營養(yǎng)不良，影響行為，并緩和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。該藥目前正在對(duì)AD患者進(jìn)行臨床一期試驗(yàn)。

德國慕尼黑神經(jīng)退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究是針對(duì)TREM2的裂解部位，以阻斷ADAMs的受體脫落，增加受體的膜濃度并增強(qiáng)其信號(hào)活性。4D9是一種抗體，它與TREM2的莖部區(qū)域結(jié)合并減少其蛋白水解脫落。此外，4D9抗體也被證明能激活TREM2信號(hào)，增加小膠質(zhì)細(xì)胞存活和Aβ攝取。在淀粉樣前體蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮質(zhì)斑塊負(fù)荷減少，但沒有報(bào)告認(rèn)知能力的任何變化。

此外，靶向TREM2在腫瘤免疫治療方面也非常具有前景，在最新的一項(xiàng)發(fā)表在cell的研究顯示，在使用3-甲基膽蒽（MCA）誘導(dǎo)的肉瘤、結(jié)直腸癌和乳腺腫瘤模型中，TREM2–/–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。TREM2–/–與巨噬細(xì)胞亞群改變和腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞增多有關(guān)，其中一些細(xì)胞表達(dá)PD-1。這一結(jié)果提示，TREM2阻斷可能增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

 來源參考文獻(xiàn)2

隨后，對(duì)荷瘤小鼠應(yīng)用Fc突變的抗TREM2單克隆抗體（mAb）可減緩腫瘤生長，并顯著提高抗PD-1免疫治療的療效。通過單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）對(duì)骨髓細(xì)胞形態(tài)的分析表明，抗TREM2單抗治療會(huì)引起浸潤腫瘤的巨噬細(xì)胞群發(fā)生顯著變化：CX3CR1+和MRC1+巨噬細(xì)胞亞群下降，同時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)潛在免疫刺激分子的新亞群。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)TREM2是腫瘤中巨噬細(xì)胞浸潤的標(biāo)志物，TREM2的表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)�？筎REM2單抗重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一個(gè)非常具有前景的補(bǔ)充檢查點(diǎn)免疫治療的途徑。