結(jié)直腸癌
是世界第三大癌癥，發(fā)病率和死亡率高，且易于轉(zhuǎn)移。其中，肝臟是結(jié)直腸癌的主要轉(zhuǎn)移器官，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌致死的主要原因。越來越多的研究表明，非遺傳因素如細(xì)胞代謝異常，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，因此，腸癌細(xì)胞的代謝特征及其調(diào)控機(jī)制，將會(huì)提升我們對(duì)腸癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的理解和干預(yù)能力。肌酸
是一種自然存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，其經(jīng)典功能是通過肌酸激酶催化生成磷酸肌酸，參與ATP代謝，作為能量緩沖系統(tǒng)，為肌肉、大腦等高能耗組織供能。肌酸作為最流行的營養(yǎng)補(bǔ)充劑之一，在運(yùn)動(dòng)員和健身愛好者中被廣泛使用。補(bǔ)充肌酸在先天合成缺陷疾病，神經(jīng)退行性疾病，肌萎縮等疾病的臨床試驗(yàn)中被證明有一定治療效果。在癌癥研究中，皮下荷瘤小鼠模型表明肌酸能夠抑制多種實(shí)體瘤的生長，因此肌酸長久以來被認(rèn)為是一種潛在的抑制腫瘤的補(bǔ)充劑。2021年4月2日，中科院生物物理研究所
卜鵬程
課題組、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心
陳綱
課題組和中科院大連化學(xué)物理研究所
樸海龍
課題組合作，在 Cell Metabolism 在線發(fā)表了題為：
Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3
的研究論文。該論文揭示
肌酸通過單極紡錘體激酶
（MPS1）
激活Smad2/3信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充肌酸對(duì)于健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響。肌酸能夠增加健康人群肌肉質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力，卻能夠促進(jìn)癌癥患者腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潛在的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)，尤其是對(duì)于TGF-β受體突變型腸癌轉(zhuǎn)移可能更為有效。研究人員通過原位小鼠模型發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)充肌酸的不利影響，即肌酸能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌和乳腺癌的轉(zhuǎn)移，并縮短荷瘤小鼠的生存期。肌酸合成的限速酶，甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶
（Glycine amidinotransferase, GATM）
，在肝轉(zhuǎn)移中上調(diào)。GATM介導(dǎo)的肌酸合成也可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，而抑制GATM的表達(dá)或酶活能夠顯著地抑制腸癌的轉(zhuǎn)移，延長荷瘤小鼠的生存期。機(jī)制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)肌酸能夠通過激活Smad2/3，上調(diào)Slug/Snail的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。有趣的是，肌酸對(duì)Smad2/3的激活并不依賴TGF-beta受體，而是依賴于MPS1。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，靶向MPS1能夠顯著抑制Smad2/3磷酸化、腫瘤的轉(zhuǎn)移，并延長小鼠的生存期。
肌酸在健康人和結(jié)直腸癌病人中發(fā)揮不同的功能
該研究發(fā)現(xiàn)
補(bǔ)充肌酸對(duì)于健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響
。
肌酸能夠增加健康人群肌肉質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力，卻能夠促進(jìn)癌癥患者腫瘤轉(zhuǎn)移
。此外，該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潛在的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)，尤其是對(duì)于TGF-β受體突變型
腸癌轉(zhuǎn)移可能更為有效。
中科院生物物理研究所卜鵬程研究員、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心陳綱與中科院大連化學(xué)物理研究所樸海龍研究員為本文的共同通訊作者。卜鵬程課題組的張麗雯博士為本文的第一作者。該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金，中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點(diǎn)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.009
