KRAS基因突變是最常見的致癌突變基因之一，存在于約25%的腫瘤中，與肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等致命癌癥息息相關(guān)。好在，針對(duì)KRAS突變的靶向藥物已在臨床試驗(yàn)中顯示出積極結(jié)果，美國(guó)FDA預(yù)計(jì)今年將批準(zhǔn)首個(gè)KRAS抑制劑。

　　然而，別高興得太早，癌細(xì)胞可不會(huì)“束手就擒”，它通常會(huì)產(chǎn)生新的突變，對(duì)新的靶向藥產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

　　美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)旗下《癌癥探索》雜志發(fā)表的一篇文章發(fā)現(xiàn)：針對(duì)“不可成藥”靶點(diǎn)KRAS，目前在研的多款KRAS抑制劑，并不能“一勞永逸”。研究團(tuán)隊(duì)已確定了這類藥物可能出現(xiàn)的首批耐藥機(jī)制，并找到應(yīng)對(duì)方案。

　　▌“不可成藥”靶向攻克在望

　　在健康細(xì)胞中，KRAS起著“開關(guān)”的作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)KRAS傳遞信號(hào)時(shí)，需要與一種叫做GTP的分子結(jié)合，進(jìn)入激活狀態(tài);當(dāng)將GTP轉(zhuǎn)化為GDP時(shí)，KRAS蛋白便會(huì)進(jìn)入失活狀態(tài)，停止傳遞信號(hào)。然而，當(dāng)KRAS基因突變時(shí)，其編碼的KRAS蛋白便會(huì)卡在“開”的位置，讓細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)，并激活下游信號(hào)通路。這會(huì)使得細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。

　　作為最常見的致癌基因突變之一，KRAS導(dǎo)致了32%的肺癌、40%的結(jié)直腸癌和85%-90%的胰腺癌病例。KRAS可細(xì)分為多種類型的突變，其中以G12C、G12D和G12R最常見。

　　自1983年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究人員一直致力于開發(fā)針對(duì)KRAS的新療法。不幸的是，由于KRAS的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的“深口袋”結(jié)構(gòu)，且在激活狀態(tài)下與GTP結(jié)合緊密，一度被認(rèn)為“不可成藥”。

　　但近年來(lái)，KRAS靶向治療領(lǐng)域已取得了新突破。多個(gè)針對(duì)特定KRAS突變(KRAS G12C)的新療法獲批在望。

　　好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療專家邁克爾·卡斯特羅博士(曾多年獲評(píng)“美國(guó)頂級(jí)醫(yī)生”)指出，已有多個(gè)在研KRAS G12C靶向藥物在臨床研究階段表現(xiàn)亮眼，包括：Adagrasib(MRTX849)、Sotorasib(AMG510)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS 抑制劑BI 1701963。

　　▌KRAS靶向藥難逃耐藥“通病”，應(yīng)對(duì)方案已在路上

　　不過(guò)，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院胸部腫瘤中心及特梅爾靶向治療中心專家杰西卡·林(Jessica J. Lin)醫(yī)學(xué)博士指出，盡管這些新療法對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)意味著新的希望，但它們也難逃靶向藥的“通病”——耐藥性。

　　在Adagrasib治療肺癌的一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中，一名女患者就發(fā)生了這種情況。腫瘤起初雖然縮小，但后來(lái)又重新長(zhǎng)大了。

　　研究者揭示了除KRAS G12C之外的各種新的腫瘤突變。他們發(fā)現(xiàn)，在KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1上出現(xiàn)了許多新的突變，都可以重新激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)由KRAS驅(qū)動(dòng)的信號(hào)通路(即RAS-MAPK通路)，進(jìn)而引起癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。他們還發(fā)現(xiàn)了一種新的突變——KRAS Y96D突變，它進(jìn)一步改變了KRAS G12C的蛋白結(jié)構(gòu)，使其對(duì)Adagrasib、Sotorasib或其他同類抑制劑耐藥。

　　然而，他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一種KRAS G12C抑制劑(RM-018)能以不同機(jī)制與激活狀態(tài)的KRAS G12C結(jié)合，從而抑制其功能。而目前多數(shù)KRAS G12C抑制劑針對(duì)的是失活狀態(tài)的KRAS，對(duì)激活狀態(tài)的KRAS則無(wú)效。

　　“通過(guò)合理設(shè)計(jì)獨(dú)特的KRAS抑制劑，能克服患者對(duì)KRAS G12C抑制劑的耐藥性。”研究者指出，這項(xiàng)研究還只是冰山一角，需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)充分掌握KRAS抑制劑的耐藥機(jī)制，為開發(fā)新療法和改善KRAS突變患者服務(wù)。

　　卡斯特羅博士指出，不同突變向RAS-MAPK再激活的趨同表明，KRAS G12C抑制劑可能與其他藥物聯(lián)合使用，有待進(jìn)一步探索。KRAS抑制劑與下游RAS-MAPK信號(hào)通路抑制劑聯(lián)用，該領(lǐng)域正進(jìn)入一個(gè)充滿前景的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)時(shí)代，有望改善KRAS突變患者的預(yù)后和生存率。

　　參考資料：

　　https://medicalxpress.com/news/2021-04-scientists-uncover-mutations-cancer-resistant.html

　　haoeyou.com/druginfo/2021046101.html