代謝改變
是腫瘤細胞的關鍵標志之一。早在100年前，Otto Warburg 就觀察到腫瘤細胞會優(yōu)先利用糖酵解產(chǎn)生ATP而不是線粒體氧化磷酸化
（OXPHOS）
。值得注意的是，線粒體作為一種特殊的半自主性細胞器，擁有自己的DNA，還在細胞內(nèi)承擔著“能量工廠”的重要功能。那么，線粒體與腫瘤的發(fā)生發(fā)展又會有怎樣的聯(lián)系呢？2020年9月，英國紐卡斯爾大學惠康基金會線粒體研究中心的研究人員在
Nature Cancer
雜志上發(fā)表題為：
Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis
的研究論文。這項研究表明，
年齡相關的線粒體DNA突變使得線粒體氧化磷酸化
（OXPHOS）
功能發(fā)生缺陷，導致細胞代謝改變，進而加速腸道腫瘤的發(fā)生。實際上，科學家們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞中，線粒體的OXPHOS功能在許多類型的腫瘤中均處于一種被下調(diào)的狀態(tài)。與此同時，OXPHOS系統(tǒng)中的缺陷也是許多人類衰老組織中的一個共同特征。在眾多癌癥類型中，結(jié)直腸癌會隨著年齡的增長而愈漸高發(fā)，且與線粒體DNA
（mtDNA）
突變密切相關。因此，在這項研究中，
Laura C. Greaves
領導的研究團隊探究了與年齡相關的mtDNA突變是否在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。為了驗證這一點，研究人員構(gòu)建了APC抑癌基因敲除的、OXPHOS系統(tǒng)缺陷的結(jié)直腸癌小鼠模型
(Lgr5-creER;Apcfl/fl)
，并具有mtDNA突變。APC抑癌基因的敲除使得腫瘤細胞增殖速度加快且細胞凋亡減少，導致這些小鼠的腫瘤比對照組要大。APC敲除、OXPHOS系統(tǒng)缺陷小鼠模型中腫瘤生長速度更快緊接著，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)直腸癌細胞可以通過上調(diào)絲氨酸的從頭合成途徑
（SSP）
進行代謝重塑從而應對OXPHOS系統(tǒng)缺陷。與此同時，研究團隊還在人類結(jié)直腸癌樣本中進行了原位免疫組織化學(IHC)分析，他們發(fā)現(xiàn)在22個OXPHOS缺陷的腫瘤樣本中，有18個具有一個或多個mtDNA突變。并且，他們還在正常老化的腸組織樣本中觀察到類似的mtDNA突變譜。人類結(jié)直腸癌OXPHOS原位免疫組織化學分析事實上，線粒體基因組有多個拷貝，但隨著年齡的增長，不同的線粒體DNA(mtDNA)拷貝將累積越來越多的突變，直到相同體細胞mtDNA突變在單個細胞內(nèi)累積到一個高水平狀態(tài)，最終就可能導致OXPHOS系統(tǒng)缺陷。論文第一作者
Anna Smith
表示，
單個或少數(shù)幾個線粒體DNA突變并不會有太大影響，但當這些突變積累到一定程度時，將會導致OXPHOS缺陷和代謝改變，從而在腫瘤發(fā)生過程中提供選擇性代謝優(yōu)勢
，此外，
突變積累過程與年齡增長密不可分！Anna Smith 還表示，他們的研究結(jié)果還引出了一個重要的問題——
在遺傳性致病mtDNA突變導致線粒體疾病的患者中，結(jié)直腸癌的發(fā)病率是否增加？mtDNA突變和OXPHOS缺陷導致腫瘤發(fā)生的假設機制的示意圖總而言之，此項研究在小鼠模型和人類臨床樣本中證實，隨年齡的增長，
線粒體DNA
（mtDNA）
不斷發(fā)生突變，導致線粒體的氧化磷酸化
（OXPHOS）
功能發(fā)生缺陷，從而改變了細胞的代謝方式，最終加速結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。更重要的是，這項研究還發(fā)現(xiàn)與年齡相關的線粒體OXPHOS缺陷可通過上調(diào)絲氨酸從頭合成途徑
（SSP）
促進腸癌細胞生長和存活，鑒于代謝途徑是腫瘤治療干預的重要靶點，未來可以開發(fā)針對SSP的靶向藥物從而有效治療結(jié)直腸癌等腸腫瘤。https://www.nature.com/articles/s43018-020-00112-5
