2021年8月9日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳研究員和黃敏研究員團(tuán)隊(duì)合作在Molecular Cell雜志上在線發(fā)表了題為《A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies》的研究成果。

該研究揭示了KRAS突變腫瘤的分子分型和精準(zhǔn)治療新策略。

KRAS是人類(lèi)惡性腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約占所有腫瘤患者的15%~20%，是肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等高死亡率腫瘤的重要癌驅(qū)動(dòng)基因。KRAS突變腫瘤的治療在腫瘤研究領(lǐng)域一直備受關(guān)注，然而，由于KRAS蛋白自身的難靶向性和下游信號(hào)通路的復(fù)雜代償及反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)，目前針對(duì)KRAS突變腫瘤的精準(zhǔn)治療仍面臨極大挑戰(zhàn)。 

 KRAS突變通過(guò)持續(xù)激活細(xì)胞內(nèi)的大量磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。在KRAS突變的基因背景下，全景描繪腫瘤的蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾信號(hào)通路，有望帶來(lái)KRAS突變腫瘤的分子分型的研究突破，并指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)治療新策略。

基于上述研究策略，該研究對(duì)不同組織來(lái)源的43株KRAS突變腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)解析。通過(guò)整合基因組-蛋白質(zhì)組-磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，將KRAS突變細(xì)胞分為三個(gè)具有不同生物學(xué)特征的亞型，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了對(duì)大規(guī)模臨床腫瘤樣本的分子分型，證實(shí)了分子分型與KRAS突變腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，具有顯著的臨床意義。

在精準(zhǔn)分型的基礎(chǔ)上，此項(xiàng)研究繼續(xù)深入探索了KRAS突變腫瘤的潛在治療靶標(biāo)、治療藥物及藥效生物標(biāo)志物。更有意義的是，該工作通過(guò)蛋白磷酸化組學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)的整合分析，首次提出了基于“信號(hào)通路互補(bǔ)策略”的聯(lián)合用藥預(yù)測(cè)方法，據(jù)此發(fā)現(xiàn)了一系列潛在的具有協(xié)同抗腫瘤作用的藥物聯(lián)用組合。研究人員進(jìn)一步結(jié)合貼近臨床的腫瘤研究模型，通過(guò)大量體內(nèi)外研究，證實(shí)了聯(lián)合抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能協(xié)同治療KRAS突變腫瘤，特別是對(duì)惡性程度最高的腫瘤亞型效果顯著。

基于多組學(xué)的KRAS突變腫瘤分子分型和精準(zhǔn)治療新策略

該研究突破了當(dāng)前分子分型研究主要依賴(lài)于基因組的研究局限，揭示了KRAS突變腫瘤在蛋白質(zhì)組和磷酸化組層面的分子特征，發(fā)現(xiàn)了亞型特異性的精準(zhǔn)治療新策略，為深入理解KRAS突變腫瘤的異質(zhì)性、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提出了創(chuàng)新性思路。

該研究論文的第一作者為上海藥物所博士研究生劉志偉和劉瓔珞，譚敏佳研究員和黃敏研究員為本論文共同通訊作者。

該研究得到了軍事科學(xué)院國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心賀福初院士和上海交通大學(xué)李婧教授的指導(dǎo)和幫助。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體、基金委重大研究計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)、科技部中國(guó)人類(lèi)蛋白質(zhì)組學(xué)計(jì)劃草圖等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.07.021