在腫瘤治療領(lǐng)域，化療是非常常見的一種治療方式，它的毒副作用也為大家熟知，常見的有發(fā)熱、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可發(fā)生免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸癌、免疫性心臟炎癥甚至免疫性神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等。 腫瘤細胞似乎是一種“有智商”的細胞，它可以躲過人體免疫系統(tǒng)的攻打，這就被稱之為“免疫逃逸”，這也是癌癥始終難以攻克的原因。目前國際上有種先進的治療方法，叫“吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）抑制劑”治療，它可以使免疫細胞恢復(fù)活性，促進免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞。 化療藥物與IDO抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可顯著激活人體抗腫瘤免疫反應(yīng)、提升療效，有望成為臨床治療惡性腫瘤的一縷曙光。 化療藥物與IDO抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，化療的副作用依然存在，這將影響該療法的應(yīng)用和普及。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院院長、肝膽胰外科學(xué)科帶頭人王偉林教授和浙江大學(xué)高分子系毛崢偉教授團隊在國際頂級期刊《先進材料》（IF 30.849）發(fā)表封面文章。團隊利用金納米粒子（AuNP）對金屬有機框架（MOF）進行原位雜化，從而獲得具有同時遞送化療藥物和免疫增敏藥物的納米載體。
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https://doi.org/10.1002/adma.202102188
浙大二院研究團隊針對上述腫瘤治療的難題，跨領(lǐng)域深度交叉融合，研究出了一種納米載體，我們可以把它看做是一枚“光控制導(dǎo)的腫瘤導(dǎo)彈”，它可以同時運載化療藥和IDO抑制劑，安全抵達腫瘤區(qū)域，精準(zhǔn)藥物投遞，全程盡可能減少藥物對全身的影響，從而達到提高療效，減輕副作用的目的，為進一步的臨床應(yīng)用打下了基礎(chǔ)。
腫瘤免疫治療是近年來新興的腫瘤治療方式。人體免疫細胞抗擊腫瘤，需要對腫瘤抗原識別和呈遞。一旦腫瘤隱藏自身特異性抗原使得其無法被免疫系統(tǒng)識別，就無法產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫治療的原理即解除腫瘤這種隱身特性，激活免疫細胞識別、殺傷腫瘤。
根據(jù)臨床統(tǒng)計，由于腫瘤具有異質(zhì)性，在接受腫瘤免疫治療后只有一小部分患者體內(nèi)發(fā)生了有效的T細胞殺傷腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。
“腫瘤細胞抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生抗體和效應(yīng)T細胞，這一特性被稱為腫瘤免疫原性。”王偉林教授介紹，由于腫瘤免疫原性較弱，很難引起強烈免疫殺傷反應(yīng)�！斑@是腫瘤逃避機體免疫監(jiān)視、免疫治療效果不佳的重要機制。”
化療藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細胞強烈、持續(xù)的免疫原性死亡，增強腫瘤對免疫治療的敏感程度，從而增強免疫治療的有效性。
此時，再利用IDO抑制劑，可以進一步激活T細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)最終消滅腫瘤組織，提高化療的療效。
“目前IDO抑制劑并未批準(zhǔn)上市，但從2015年起，在國際范圍內(nèi)，IDO抑制劑與化療藥聯(lián)用的臨床試驗就已經(jīng)初步開展，目前多項臨床研究已經(jīng)進入三期，正式進入臨床應(yīng)用指日可待�！�王偉林教授說，化療藥物和IDO抑制劑相輔相成，但他們進入人體后，由于非特異性富集，仍會造成一定的副作用影響患者的生活質(zhì)量，相關(guān)副作用包括發(fā)熱、惡心、嘔吐等等，嚴(yán)重者可發(fā)生免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸癌、免疫性心臟炎癥甚至免疫性神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等。
研究團隊此次開發(fā)的納米藥物，力求以最小的劑量，精準(zhǔn)靶向腫瘤并通過近紅外光響應(yīng)釋放技術(shù)激活化療藥物和IDO抑制劑，激活人體抗腫瘤免疫反應(yīng)，提升療效的同時保證患者的生活質(zhì)量。
近年來，金納米粒子因具有表面等離子共振吸收的特性被廣泛用于生物傳感和醫(yī)學(xué)檢測。例如新冠病毒的膠體金檢測法，修飾了抗體的膠體金在和抗原（如病毒）結(jié)合后產(chǎn)生檢測信號。4-氨基苯硫醇可與金納米粒子結(jié)合，并在光照下被金表面等離子激元催化形成二聚體，提升信號強度。
研究團隊從中得到啟發(fā)，嘗試?yán)闷渑c金納米粒子結(jié)合發(fā)生二聚化的特性，開展藥物光控釋放的研究。通過將化療藥物苯丁酸氮芥和4-氨基苯硫醇通過酰胺化形成前藥，借助金與硫醇之間的相互作用將前藥固定在金納米粒子上。當(dāng)光照后金納米粒子表面形成的等離子激元震蕩誘導(dǎo)4-氨基苯硫醇形成二聚體時，原本與4-氨基苯硫醇結(jié)合的化療藥物就會被釋放出來。
“光具有非常好的可控性，但通過光來控制藥物釋放，以往并不多見，需要先解決一項技術(shù)難題�！�毛崢偉教授介紹，過去通常只能做到使用紫外光、可見光等低波段的光，這些光波長短、穿透性很差�！暗�近紅外光的穿透性相比于它們大大提升，從表層的幾個微米增加到了幾個厘米的厚度，使得光控釋藥物在體內(nèi)更容易實現(xiàn)。”
研究團隊用近紅外光照射腫瘤部位后，腫瘤部位富集的納米藥物響應(yīng)性定點釋放，從而顯著地減少對正常細胞的損害。
小編翻譯了下，可以這么理解：類似上圖，在光照的情況下，藥物和金納米粒子的連接被切斷，里面的藥物隨之滲透到腫瘤細胞，從而產(chǎn)生作用。
此外，該前藥合成步驟少，僅僅使用了酰胺化之類簡單溫和的反應(yīng)，4-氨基苯硫醇價格低廉（1g只需0.6元），反應(yīng)產(chǎn)率約為56%，且原料用量較少，成本不高，有很大的推廣潛力。
“對化療藥物進行光控改造后，團隊利用金納米粒子對金屬有機框架進行原位雜化�！�毛崢偉教授解釋道，就是將氯金酸溶液加入金屬有機框架中，通過一系列化學(xué)反應(yīng)在金屬有機框架表面生長金納米粒子，整體外形像表面長了很多芝麻的面包。
小編翻譯了下，可以這么理解：這顆藥物的金屬有機框架，就像一個籠子（左圖），金納米粒子就像面包上的芝麻，會在面包上長大，逐漸變成了右圖這樣子。
本次研究中，金納米粒子起到的是前藥載體和近紅外響應(yīng)器的作用。金屬有機框架的主要作為整個納米藥物的基質(zhì)，并且通過疏水作用將IDO抑制劑吸附在其孔道內(nèi)，起到載藥的作用。
“還有一個問題是，藥物在體內(nèi)易被血液中的蛋白結(jié)合并被巨噬細胞清除�！�毛崢偉教授說。
團隊使用聚乙二醇和cRGDfK多肽對載體進行結(jié)構(gòu)修飾（如上圖的綠毛毛卷，它就像一層偽裝外套，使得藥物可以順利地在血管中航行），使其具備高度的血循環(huán)穩(wěn)定性和腫瘤靶向特異性，使納米藥物可以持續(xù)、穩(wěn)定、精準(zhǔn)地投遞到腫瘤部位，并進行富集，再利用近紅外光對腫瘤部位的藥物進行光控激活，實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療。
如圖所示：
左圖中，像丸子一樣的就是腫瘤細胞，像毛刺球的就是研究的藥物。藥物富集在腫瘤細胞區(qū)域。
右邊的大圖即模擬一顆藥物受到光照后的狀態(tài)：納米載體進入腫瘤細胞后降解，經(jīng)光照釋放藥物，藥物滲透進腫瘤細胞，精準(zhǔn)打擊腫瘤。
通過熒光成像顯示這種抗癌藥物能夠被腫瘤細胞特異性吞噬，在激光照射的控制下只有腫瘤部位才能特異性激活，不會在光照區(qū)域以外的正常組織被激活，因此大大避免了納米藥物的副作用。
“在治療期間，注射納米藥物的小鼠體重沒有明顯減輕，而且沒有監(jiān)測到明顯的毒性癥狀�！�丁元博士表示，我們認為該藥物是較為安全的，后續(xù)將要開展長期深入的安全性研究。
“目前該新型抗腫瘤藥物已完成小動物實驗，驗證了其有效性和安全性，團隊準(zhǔn)備進一步在大動物上系統(tǒng)評估該藥物的生物安全性，為臨床研究奠定基礎(chǔ)�！�王偉林教授表示，團隊同時在攻關(guān)該納米藥物大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的方法，以期盡早實現(xiàn)該藥物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，為肝膽胰腫瘤患者帶去福音。
作者丨科技日報 洪恒飛 江耘，浙江省肝膽胰腫瘤精準(zhǔn)診治重點實驗室 杜陽，肝膽胰外科 孫忠權(quán)
審核丨肝膽胰外科 丁元
責(zé)編丨宣傳中心 童小仙
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