抗癌小伙阿健終究還是走了。
9月9日，網(wǎng)紅正能量抗癌小伙“阿健要努力活著”因患直腸癌晚期不幸去世。從去年5月29日，30多歲的阿健開始發(fā)第一條視頻，從確診直腸癌那天開始，他就堅持每天在互聯(lián)網(wǎng)上傳自己抗癌的視頻。他在網(wǎng)上呼吁大家，一定要重視自己的身體，并感謝大家對他的支持和鼓勵。就在網(wǎng)友都快忘記這個人的時候，半年后再出現(xiàn)的阿健令人心疼。大家終于見到了阿健，他第一次在鏡頭面前哭。前面所有的治療與努力的都付之東流，醫(yī)生診斷他癌癥已經(jīng)復發(fā)。僅僅一年多時間，結直腸癌就讓阿健從最開始的臉頰圓潤到晚期骨瘦如柴，讓人唏噓不已。
結直腸癌是一種典型的“富貴病”，與人們的生活條件和飲食方式有關。隨著生活水平的提高，人們的飲食結構向著“三高一低”轉變，結直腸癌發(fā)病率上升趨勢明顯，已經(jīng)成為我國高發(fā)癌種。
據(jù)最新公開的中國中晚期結直腸癌患者診療現(xiàn)狀調查結果，83%的患者確診時已經(jīng)發(fā)展至中晚期，44%的患者發(fā)生了肝、肺等部位的轉移，因此藥物治療方案、全身治療方案在結直腸癌的治療中占據(jù)著非常重要的地位。
那么，面對如此窮兇極惡的結直腸癌，各位癌友們想必很想知道近年來到底有哪些新藥新技術能夠拯救晚期結直腸癌患者呢？今天無癌家園小編就給大家梳理下，以供參考！
零的突破！BRAFV600E突變轉移性結直腸癌迎來首個靶向療法
有研究表明，約有15%的轉移性結直腸癌患者會出現(xiàn)BRAF基因突變，且預后不良，其中V600E突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。
面對如此兇險的BRAF V600E突變轉移性結直腸癌，就在2020年4月8日，輝瑞（Pfizer）公司宣布美國FDA已經(jīng)批準Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔單抗）聯(lián)合用藥方案（Braftovi二藥方案），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。這些患者已經(jīng)接受過一種或兩種前期療法。此次批準，也使Braftovi二藥方案成為FDA批準的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。
左圖為raftovi三藥方案與對照組OS比較，右圖為raftovi二藥方案與對照組OS比較
2019年10月最早發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的結果顯示，接受康奈菲尼+西妥昔單抗+貝美替尼治療三藥方案組、康奈菲尼+西妥昔單抗治療二藥方案組的患者中位總生存期分別為
9.0、8.4個月
，對照組為5.4個月，死亡風險顯著降低40%；三藥方案組患者中位無進展生存期為
4.3個月
，客觀緩解率為
26%
；二藥方案組患者分別為
4.2個月
和
20%
；對照組患者分別為
1.5個月
和
2%
。聯(lián)合用藥方案優(yōu)勢顯著。而在2020年1月美國臨床腫瘤學會胃腸道會議上公布的最新數(shù)據(jù)顯示：與對照組相比，二藥方案組總生存期顯著延長（中位OS：
9.3個月
vs 5.9個月）、死亡風險降低40%、總緩解率顯著提高（
20%
vs 2%）。
疾病控制率達83%，DS8201擊破HER2陽性結直腸癌的枷鎖
在2020年ASCO會議上公布的DESTINY-CRC01是一項針對既定既往接受過兩線及以上標準治療的HER2陽性，不可切除和/或轉移性結直腸癌患者開展的II期臨床試驗的方法。此試驗結果表明，經(jīng)DS-8201單藥治療后，
患者的腫瘤客觀緩解率為45.3％，其中完全緩解率為1.9%，部分緩解率為43.4%，疾病控制率（DCR）達83.0％，患者的中位無進展生存期（PFS）為6.9個月。目前尚無獲批用于HER2陽性結直腸癌患者的確切治療藥物，而DS-8201在腫瘤緩解率和疾病控制率方面的獨特優(yōu)勢將突破HER2陽性結直腸癌治療的桎梏，為廣大患者帶來新希望。
針對EGFR突變的靶向藥：西妥昔單抗與帕尼單抗肩并肩
目前EGFR突變在結直腸癌中相當常見，其比率約為50%-80%，但是EGFR小分子抑制劑在結直腸癌中基本上沒有市場，只是在臨床應用上批準的藥物主要為EGFR單克隆抗體，即西妥昔單抗（愛必妥）與帕尼單抗兩種藥物。由于帕尼單抗和西妥昔單抗的作用機制均為抑制EGFR ，常見的不良反應為皮疹，腹瀉等。此外，疾病的發(fā)病部位也會對藥物的選擇產(chǎn)生影響。目前越來越多的證據(jù)表明，位于
左側的結腸癌（包括直腸）
患者使用
西妥昔單抗或者帕尼單抗
類的藥物獲益更加明顯。對于RAS野生型的患者，如果
腫瘤位于右側結腸
的話，在靶向藥物的選擇上，只能選擇抗血管形成類藥物如
貝伐珠單抗
。病病控制率達100%，國產(chǎn)創(chuàng)新藥JMT-101橫空出世
2019年，我國自主研發(fā)的、專門針對EGFR ex20in患者的新藥JMT-101已經(jīng)獲得批準投入臨床試驗，以多種實體瘤為目標，向癌癥發(fā)起挑戰(zhàn)。
在2020年ASCO線上會議中，一項使用我國自主研發(fā)的、針對多種實體瘤的人源化EGFR單克隆抗體創(chuàng)新藥物JMT-101治療晚期大腸癌患者的試驗結果首次公開，JMT-101聯(lián)合mFOLFOX6治療組及聯(lián)合FOLFIRI治療組的客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達到100%，疾病控制時間超過2年！
KRAS突變在結直腸癌中的陽性率最高可以達到32%~40%，為最常見的突變類型之一。但針對這一靶點，臨床上長期缺乏精準醫(yī)療方案，患者預后較差。
但醫(yī)學研究者并沒有因此望而卻步，目前有兩款KRAS抑制劑的研發(fā)進度遙遙領先于其他藥物，已經(jīng)在權威會議或雜志上公開了初步研究數(shù)據(jù)。
AMG510：疾病控制率達76.2%，療效安全兩手抓
Sotorasib（AMG510）是首款抵達臨床階段的KRAS G12C抑制劑，曾獲孤兒藥稱號，又遙遙領先其它同類藥物，率先在非小細胞肺癌適應癥上獲得了FDA突破性療法的指定。
根據(jù)已經(jīng)發(fā)布于2020年ESMO大會亞洲分會上的數(shù)據(jù)，AMG510在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步療效。試驗結果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達到了76.2%。絕大多數(shù)患者對于治療的耐受性良好，安全性較好。
MRTX849：新藥疾病控制率94%，聯(lián)合用藥成潮流
Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實了其對于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進行臨床試驗。在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗中，納入的均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉移性的非小細胞肺癌或結直腸癌患者，單藥治療客觀緩解率分別為45%和
17%
，疾病控制率更是高達96%和
94%
；在其他實體瘤的治療中，子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。研究者未來還將進一步驗證聯(lián)合用藥的療效，例如，MRTX849聯(lián)合派姆單抗治療非小細胞肺癌，與西妥昔單抗聯(lián)合治療結直腸癌，SHP-2抑制劑TNO-155聯(lián)合治療非小細胞肺癌和結直腸癌，和與阿法替尼聯(lián)合治療非小細胞肺癌等。其他靶向藥層出不窮：尤其是NTRK、VEGF、MSI
約1~5%的結腸癌患者出現(xiàn)NTRK融合，建議進行NGS檢測。
目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了拉羅替尼和恩曲替尼用于NTRK融合陽性的實體瘤患者。
VEGF
目前已獲批的可用于結直腸癌的抗血管生成藥物有：貝伐單抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、呋喹替尼。
MSI
預后優(yōu)劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。
目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。
95%的結直腸癌患者都是MSS型
，這類患者往往對免疫治療的效果不佳，臨床迫切需要更加有效的治療方案。其中針對轉移性結直腸癌患者，2020年6月ASCO會議上，報告了
PolyPEPI1018疫苗
作為維持治療的I期研究結果，入組的11名MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）的患者對疫苗耐受性良好。
Oncovax疫苗是采用患者自體大腸癌細胞開發(fā)的自體腫瘤細胞疫苗，用于在大腸癌切除后對患者進行輔助治療。
該疫苗是一種由經(jīng)照射后無增殖和無致瘤性但具有代謝活性的自體腫瘤細胞與活減毒分枝桿菌——TICE® BCG 結合而成的患者自體腫瘤細胞疫苗。通過從切除的大腸癌組織中提取、純化腫瘤細胞，再經(jīng)放射處理，然后接種給患者，針對手術后可能仍存在于患者體內的殘留癌細胞產(chǎn)生有效和個性化的免疫應答。殺滅殘留癌細胞是預防腫瘤復發(fā)的關鍵。 該項研究結果發(fā)現(xiàn)治療組的復發(fā)風險顯著降低。在患者分期分析中，OncoVAX® 對Ⅲ期結腸癌患者無顯著療效，但可明顯延長Ⅱ期結腸癌患者的無復發(fā)期，并且總復發(fā)風險率和死亡風險降低。在5.8年的中位隨訪期間，OncoVAX® 明顯延長了無復發(fā)間期，提高了5 年OS 和無復發(fā)生存率等，所有這些試驗目標都具有統(tǒng)計學意義。 晚期結直腸癌具有較高的死亡率，幾乎沒有更有效的治療方法。幸運的是，近些年來的CAR-T研究成果給晚期結直腸癌患者帶來了新的希望！
新型CAR-T療法抗癌效果翻倍！多種新型靶標挑戰(zhàn)結直腸癌！
針對CEA陽性CRC患者，CAR-T療法安全又有效
癌胚抗原（CEA）是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標志物。
此項研究主要以5個遞增劑量的CAR-T細胞治療10例CEA陽性的轉移性結直腸癌患者，結果并未顯示出與CAR-T治療相關的嚴重毒副反應事件
，有7例患者治療后病情穩(wěn)定，其中2例患者病情穩(wěn)定超過30周，另外2例患者腫瘤病灶縮小，多數(shù)患者血清CEA水平明顯下降甚至可觀察到有CAR-T細胞的增殖，
并對于CEA陽性患者來說，高劑量CAR-T細胞治療可以耐受。該研究表明，CAR-T細胞治療CEA陽性的結直腸癌的有效性和安全性是極為可觀的。典型病例示意圖
患者P9的PET/CT顯示腫瘤活性明顯減弱
通過MRI觀察到患者P10的一個肝臟病變發(fā)生萎縮
上皮細胞黏附分子（EpCAM），又名CD326，是一種跨膜糖蛋白，在結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且已被用于結直腸癌治療。在一項山西醫(yī)科大學的研究論文中，研究人員用轉染T細胞構建靶向EpCAM抗原的CAR-T細胞（抗EpCAM-CAR-T），將裸鼠分為CAR-T組（注射轉染EpCAM-CAR的T細胞）、空載體組（注射轉染空載體的T細胞）、T細胞（注射普通T細胞）和空白組（注射培養(yǎng)基），每組6只。結果通過解剖裸鼠，剝離瘤體，進行肉眼觀察，并用容積法測量瘤體體積。結果發(fā)現(xiàn)，EpCAM-CAR-T組的瘤體最輕（2.31g），平均體積最�。�281.01mm3），如下圖所示。這結果表明，EpCAM-CAR-T細胞對EpCAM陽性結直腸癌細胞發(fā)揮了殺傷作用。來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，
CAR-T細胞療法可以成功殺死腫瘤(結直腸癌)并預防小鼠疾病模型中腫瘤的轉移性生長。這款結腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。
Jefferson藥理學和實驗治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為
結腸直腸癌的潛在生物標志物和治療靶點。為了更精準的模擬人類晚期疾病，在進一步的實驗中，Snook博士及其同事還研究了發(fā)生肺轉移的結直腸癌小鼠模型，這是結直腸癌患者發(fā)生轉移的常見部位。結果顯示：
接受CAR-T治療的小鼠在100天內存活，并且無轉移，而對照組的平均存活時間僅為20天，這意味著接受CAR-T治療的小鼠生存期是對照組的5倍！除了上述提到的比較突出的研究外，CAR-T治療結直腸癌的主要靶點還包括CD133、EGFR、HER2等。目前國內正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究，并不僅限于結直腸癌。
近年來，科學家們已經(jīng)做出了相當大的努力來開發(fā)新的方法攻克結直腸癌等實體瘤的障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療結直腸癌等實體瘤的真正實力。
本文為無癌家園原創(chuàng)，轉載需授權
本文涉及的新藥和技術處于臨床研究階段，細胞治療技術目前尚無確切療效。本文數(shù)據(jù)來源于發(fā)表的論文，真實可靠�；颊邊⒓优R床試驗應在醫(yī)生的監(jiān)管下，在醫(yī)院正規(guī)使用。無癌家園網(wǎng)不建議患者自行使用本文涉及的新藥新技術。
