RAS是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因（oncogene）。Harvey和Kirsten等人在60年代分別發(fā)現(xiàn)了類似于RSV的逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的老鼠腫瘤基因Hras和Kras。1982年，Weinberg等實(shí)驗(yàn)室在人類膀胱癌細(xì)胞T24/EJ中也發(fā)現(xiàn)了HRAS，使得RAS成為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因。50多年過去后，RAS基因被發(fā)現(xiàn)是腫瘤中最常見的突變基因之一，30%的腫瘤攜帶RAS變異，如果算上RAS調(diào)控因子和信號(hào)通路上下游的變異，幾乎覆蓋所有腫瘤，RAS變異每年造成一百萬以上的病人死亡，無愧是腫瘤基因之王。

KRAS靶點(diǎn)

KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KRAS基因?qū)儆赗AS基因家族。RAS基因家族當(dāng)中，還有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS，分別定位在11、12和1號(hào)染色體上，都參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。

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圖1：KRAS 信號(hào)通路示意圖

KRAS基因負(fù)責(zé)編碼K-Ras的蛋白，該蛋白是小GTP酶（small GTPase），將GTP分子轉(zhuǎn)換成GDP。K-Ras蛋白如同一個(gè)開關(guān)：當(dāng)K-Ras傳遞信號(hào)時(shí)，其需要與GTP分子進(jìn)行結(jié)合來進(jìn)入激活狀態(tài)；而當(dāng)GTP轉(zhuǎn)換成GDP時(shí)，K-Ras蛋白便會(huì)進(jìn)入失活狀態(tài)，停止傳遞信號(hào)。K-Ras蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑的一個(gè)重要部分。K-Ras蛋白可將細(xì)胞外的信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核，這些信號(hào)與細(xì)胞生長和分裂（增殖）、細(xì)胞成熟分化有關(guān)。

KRAS與GDP或GTP的結(jié)合力非常強(qiáng)，它（KRAS）與GTP結(jié)合的親合系數(shù)在Pico Molar（皮摩爾濃度）級(jí)。當(dāng)KRAS與GDP結(jié)合時(shí)，沒有激酶活性；而當(dāng)KRAS與GTP結(jié)合時(shí)，有激酶活性。野生型的KRAS與GDP結(jié)合，還是與GTP結(jié)合，受到上游信號(hào)調(diào)控。當(dāng)KRAS基因發(fā)生致病性突變后，KRAS會(huì)一直保持與GTP結(jié)合，K-Ras蛋白將處于持續(xù)激活的狀態(tài)，并不斷激活下游信號(hào)通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等），進(jìn)而刺激細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致腫瘤的形成。

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KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%（NRAS-12%次之，HRAS-3%最少）。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在90%以上的胰腺癌中，40%以上的結(jié)腸癌中，17%的子宮內(nèi)膜癌中，20%以上的肺癌中（大多為NSCLC）。它也會(huì)在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥類型中出現(xiàn)。

在KRAS的基因突變中，97%突變是第12號(hào)或者第13號(hào)氨基酸殘基發(fā)生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D這五種突變。

KRAS突變靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

1. Sotorasib (AMG510) Amgen

Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的，有選擇性的 KRAS G12C 共價(jià)抑制劑。Sotorasib 將 KRAS G12C 鎖定在非活躍的 GDP 約束狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，KRAS處于安全的關(guān)閉狀態(tài)，無法結(jié)合到GTP上，實(shí)現(xiàn)對(duì)KRAS突變不可逆的抑制。2021年5月28日，美國FDA批準(zhǔn)了針對(duì)KRAS基因突變的首款靶向藥物L(fēng)umakras（Sotorasib）上市，代號(hào)為AMG510，中文名索托拉西布。AMG510獲批的適應(yīng)癥：至少經(jīng)過一次系統(tǒng)治療且病情進(jìn)展的KRAS基因G12C突變陽性非小細(xì)胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶點(diǎn)不可成藥的魔咒。

2. Adagrasib（MRTX849） Mirati Therapeutics

Adagrasib（阿達(dá)格拉西布，MRTX849）是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。通過在非活性狀態(tài)下與KRAS G12C不可逆轉(zhuǎn)地選擇性結(jié)合，阻止其發(fā)送細(xì)胞生長信號(hào)并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。經(jīng)過初步的人體臨床試驗(yàn)證實(shí)，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）及其他實(shí)體腫瘤時(shí)表現(xiàn)出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予Adagrasib突破性療法認(rèn)定，用于治療先前接受過全身治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

3. MRTX1133 Mirati Therapeutics

MRTX1133是選擇性和可逆KRAS-G12D抑制劑，可抑制激活和失活狀態(tài)狀態(tài)的KRAS G12D突變體細(xì)胞，但不抑制KRAS野生型腫瘤細(xì)胞，MRTX1133對(duì)KRAS G12D的特異性是野生型KRAS的1000倍以上。該分子目前處于臨床前研究階段，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示出較好的開發(fā)潛力。

4. BI-2852 Boehringer-Ingelheim

BI-2852是基于藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制劑，其通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)具有納摩爾親和力。BI-2852可阻斷 GEF，GAP 和效應(yīng)子與 KRAS 的相互作用，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。具有對(duì)KRAS 突變細(xì)胞抗增殖作用。

5. KRAS G12C抑制劑的聯(lián)合用藥

近期有研究者將AMG 510、MRTX 849與HER2，EGFR, SHP2, PI3K, AKT和MEK等抑制劑分別組合進(jìn)行聯(lián)合用藥嘗試。發(fā)現(xiàn)：MEK抑制劑與AMG510的組合在多種情況下具有協(xié)同作用，MAPK抑制劑與AMG 510聯(lián)用能夠消除可能限制療效或誘發(fā)耐藥性的殘留信號(hào)通路；MRTX849和HER2家族抑制劑阿法替尼、CDK4/6抑制劑Palbociclib、SHP2抑制劑RMC-4450以及mTOR通路抑制劑等小分子抑制劑的組合具有良好的前景。

6. 靶向KRAS上下游通路靶點(diǎn)的抑制劑

靶向KRAS信號(hào)通路的上游與下游調(diào)控蛋白成為抑制KRAS通路的一個(gè)熱門的研究方向。

目前在研發(fā)階段的KRAS上下游通路靶點(diǎn)抑制劑如下圖3所示。

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