免疫療法是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，腫瘤內(nèi)I型干擾素（IFN）的水平與包括結(jié)腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。雖然目前臨床上可以通過注射重組人IFN提高其瘤內(nèi)水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，易產(chǎn)生明顯的全身免疫毒性。而化療藥物、分子靶向藥物以及表觀遺傳藥物雖然也能在一定程度上誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)IFN表達(dá)，但由于特異性差，效果也不理想，特別是瘤內(nèi)IFN的上調(diào)會不可避免地誘導(dǎo)多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸進(jìn)而產(chǎn)生免疫耐受。因此，如何選擇性提高瘤內(nèi)IFN等免疫分子水平，并同時克服其誘導(dǎo)的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的重大科學(xué)問題。2021年9月27日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李亞平課題組在 Nature Nanotechnology 期刊上發(fā)表了題為：
T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy
的研究論文。該研究通過工程化T淋巴細(xì)胞膜修飾干擾素表觀遺傳納米誘導(dǎo)劑改善腫瘤免疫治療，創(chuàng)造性地構(gòu)建了一種“精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統(tǒng)的作用機(jī)理，取得了腫瘤特異性干擾素誘導(dǎo)并同時克服免疫耐受的重大突破。針對上述臨床重大需求，上海藥物所研究員張鵬程和李亞平團(tuán)隊(duì)首先通過基因工程化技術(shù)構(gòu)建了高表達(dá)程序性死亡受體-1
（PD-1）
的T細(xì)胞，并獲得該工程化細(xì)胞的細(xì)胞膜囊；隨后又用其包裹負(fù)載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1
（LSD1）
抑制劑ORY-1001的白蛋白納米粒；最后，他們以還原敏感穿膜肽M70對其進(jìn)行表面修飾，獲得了表觀遺傳調(diào)控納米囊泡
（OPEN）
。圖：A. PD1過表達(dá)CTLL-2細(xì)胞的構(gòu)建和負(fù)載ORY-1001納米囊泡（OPEN）的制備。B. OPEN被腫瘤細(xì)胞PDL1識別并入胞，上調(diào)IFN表達(dá)，增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞浸潤并促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）活化，同時阻斷PDL1介導(dǎo)的免疫逃逸。C. OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調(diào)瘤內(nèi)IFN表達(dá)，促進(jìn)抗原遞呈，提高腫瘤中細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤并有效解除ORY-1001造成的免疫抑制。D. OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射后，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導(dǎo)瘤內(nèi)IFN分泌，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1和主要組織相容性復(fù)合體-I
（MHC-I）
等的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)OPEN攝取，產(chǎn)生自增強(qiáng)效應(yīng)，將瘤中細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用，在動物模型上有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌的生長。該研究開拓了“精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化”技術(shù)調(diào)控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，為提高包括IFN在內(nèi)的兼具抗癌活性和促進(jìn)免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。上海藥物所博士研究生翟藝慧和上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院博士研究生王金名為該論文共同第一作者，李亞平和張鵬程為共同通訊作者。該研究工作同時得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會和山東省自然科學(xué)基金的支持。中國科學(xué)院院士、國家納米科學(xué)中心主任
趙宇亮
認(rèn)為，該研究成果首次報道了納米藥物遞釋系統(tǒng)
（NDDS）
運(yùn)載表觀遺傳藥物并與免疫療法相結(jié)合，克服免疫耐受，提高了表觀遺傳調(diào)控的特異性和免疫療法的效果，具有顯著的原創(chuàng)性和獨(dú)特性�！�成功解決了表觀遺傳藥物具有的兩面性難題，是采用NDDS提高癌癥免疫療法效果和安全性的一個里程碑式新進(jìn)展。”中國工程院院士
郝希山
表示，該研究首次將表觀遺傳藥物仿生納米化并與免疫療法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了表觀遺傳藥物的腫瘤靶向遞送和免疫檢查點(diǎn)阻斷效應(yīng)，成功解決了表觀遺傳療法的特異性差和效果具有兩面性兩大關(guān)鍵難題，是表觀遺傳療法與免疫療法有效結(jié)合治療腫瘤的一個重大進(jìn)展。https://www.nature.com/articles/s41565-021-00972-7
