編者按：已有多項(xiàng)研究顯示HBV感染會(huì)增加多種肝外疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近日，又有兩項(xiàng)相關(guān)方面的研究發(fā)表，1）來(lái)自歐洲研究團(tuán)隊(duì)的前瞻性病例對(duì)照合作研究結(jié)果顯示慢乙肝患者頸動(dòng)脈斑塊和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率更高，HBV感染可能是慢乙肝患者的心血管危險(xiǎn)因素；2）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院的石漢平教授團(tuán)隊(duì)和唐山市開(kāi)灤總醫(yī)院的劉四清教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表的研究顯示HBV感染與偶發(fā)性結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

·【研究一】 未接受治療的HBeAg陰性慢乙肝患者存在頸動(dòng)脈斑塊和亞臨床頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)

研究方法

在意大利和西班牙的兩家三甲醫(yī)院進(jìn)行前瞻性病例對(duì)照合作研究。從2016年5月至2017年4月在門(mén)診入組慢性HBV感染者和健康受試者。慢性HBV感染者入組條件：HBsAg陽(yáng)性大于6個(gè)月，HBeAg陰性，未接受過(guò)抗病毒治療，并且既往沒(méi)有心血管事件、肝移植、HCV、HDV或者HIV感染、肝癌病史或者混合病因的肝病。評(píng)估HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染階段是否影響頸動(dòng)脈斑塊和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的存在。

患者特征

最終納入402例受試者。201例慢性HBV感染者，其中49例HBeAg陰性慢乙肝（CHB）患者，152例非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（IHCs）。201例健康受試者按照性別、年齡和BMI進(jìn)行匹配作為對(duì)照組。男性占54.2%，較常見(jiàn)的心血管危險(xiǎn)因素為吸煙（33.3%）、飲酒（25.8%）和血脂異常（19.9%）。在慢性HBV感染者中大多數(shù)患者為白種人（68.2%），中位年齡為47歲。CHB組和IHCs組的人口特征無(wú)顯著差異，血脂異常在IHCs患者中更為常見(jiàn)，而其余心血管危險(xiǎn)因素的患病率相似。CHB組患者的ALT、HBV DNA、HBsAg水平及肝硬度值明顯更高。

研究結(jié)果

01 HBeAg陰性慢乙肝患者的頸動(dòng)脈斑塊和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率較高

基于醫(yī)院的前瞻性隊(duì)列研究分析，總體來(lái)說(shuō)，與健康對(duì)照組相比慢性HBV感染者頸動(dòng)脈斑塊（20.9% vs 18.4%）和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（24.4% vs 19.4%）的發(fā)生率相對(duì)更高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析， CHB組患者的頸動(dòng)脈斑塊（32.7% vs 18.4%，P = 0.048）和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（40.8% vs 19.4%，P = 0.003）的發(fā)生率則明顯高于健康對(duì)照組。IHCs與健康對(duì)照組的頸動(dòng)脈斑塊（17.1% vs 18.4%）和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（19.1% vs 19.4%）的發(fā)生率相似。

頸動(dòng)脈斑塊和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率（aP < 0.05; bP < 0.01）

02 整體隊(duì)列中，年齡 > 50歲和慢乙肝狀態(tài)與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)

整體隊(duì)列中多因素分析顯示CHB狀態(tài)（OR 1.23, P < 0.001）、年齡＞50歲（OR 1.45, P < 0.001）和糖尿�。∣R 1.13, P = 0.028）與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)；CHB狀態(tài)（OR 1.18, P = 0.004）、年齡 > 50歲（OR 1.43, P < 0.001）是頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

按年齡、性別和主要心血管危險(xiǎn)因素匹配平衡后，多因素分析結(jié)果與整體隊(duì)列分析相似，年齡 > 50歲（OR 1.30, P = 0.01）和CHB狀態(tài)（OR 1.26, P = 0.03）仍然是頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

03 年齡 ≤ 50歲的慢乙肝患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的患病風(fēng)險(xiǎn)仍然存在

CHB患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（40.8% vs 19.1%，P = 0.003）和頸動(dòng)脈斑塊（32.7% vs 17.1%，P = 0.019）的患病率均顯著高于IHCs患者。按年齡分層，CHB患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。在年齡≤ 50歲的受試者中，CHB患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的患病率為12.5%，IHCs僅為2.2%（P = 0.058）；CHB患者頸動(dòng)脈斑塊的患病率為12.5%，顯著高于IHCs的1.1%（P = 0.027）。在年齡＞50歲的受試者中，CHB患者和IHCs的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的患病率均較高，但兩者無(wú)顯著差異（68.0% vs 45.8%，P = 0.051；52% vs 42.4%，P = 0.284）。

在慢性HBV感染患者隊(duì)列研究中，HBeAg陰性感染期 (CHB vs IHCs) 亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率及年齡對(duì)其的影響

·【研究二】 HBV感染與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)

研究方法

該研究數(shù)據(jù)來(lái)源于開(kāi)灤研究，這是一項(xiàng)大型、前瞻性、縱向隊(duì)列研究。入組2006年7月至2007年10月，在開(kāi)灤總醫(yī)院及其10家附屬醫(yī)院進(jìn)行基線(xiàn)檢查的18-98歲之間的開(kāi)灤集團(tuán)員工（包括退休人員）。

每?jī)赡陮?duì)所有受試者進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，每位受試者的隨訪(fǎng)從基線(xiàn)檢查結(jié)束時(shí)開(kāi)始，并在以下事件發(fā)生時(shí)終止：結(jié)直腸癌、死亡或隨訪(fǎng)結(jié)束（2019年12月31日）。

在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，最終共有93390名受試者被納入研究。通過(guò)多因素Cox回歸模型、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析、敏感性分析和亞組分析來(lái)評(píng)估HBV感染與新發(fā)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。其中，多因素Cox回歸模型中的模型1為單因素分析；模型2根據(jù)年齡（每10年）和性別進(jìn)行調(diào)整；模型3進(jìn)一步調(diào)整了與結(jié)直腸癌相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析使用原因別風(fēng)險(xiǎn)模型（CS模型）和部分分布風(fēng)險(xiǎn)模型（SD模型）計(jì)算存在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸癌的HRCS和HRSD。亞組分析按性別、年齡（年輕、中年、老年）、BMI（正常體重、超重、肥胖）、吸煙狀況和飲酒狀況進(jìn)行。

受試者篩選的程序

患者特征

最終受試者的平均年齡為51.52 ± 12.43歲， 男性占79.93%。血清HBsAg陽(yáng)性率為2.8%。血清HBsAg陽(yáng)性組患者較年輕。

研究結(jié)果

01 HBsAg陽(yáng)性的人群發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加

中位隨訪(fǎng)11.28年，在93390名參與者中，總共1,071,123人·年期間，448例發(fā)生結(jié)直腸癌。單因素分析顯示，與血清HBsAg陰性參與者相比，HBV感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有顯著關(guān)系（HR = 1.52，95%CI: 0.95–2.44）。然而，在對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，血清HBsAg陽(yáng)性的參與者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR = 1.85，95%CI：1.15–2.96）。

在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析中，調(diào)整后的SD模型可以觀察到HBV感染與發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HRSD = 1.77，95%CI：1.11–2.84）。在調(diào)整后的CS模型中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果（HRCS = 1.79，95%可信區(qū)間CI：1.13–2.91）。

不同回歸分析中HBV感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

在靈敏度分析中，單因素分析顯示，HBV感染結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加68%相關(guān)（HR = 1.68，95%CI:1.05–2.69）。當(dāng)進(jìn)一步調(diào)整潛在的混雜因素時(shí)，這種相關(guān)性仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR = 2.05，95%CI: 1.28–3.30）。

HBV感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 (排除1年內(nèi)發(fā)生結(jié)直腸癌的參與者)

肝霖君有話(huà)說(shuō)

這兩項(xiàng)研究顯示HBV感染增加了患者頸動(dòng)脈斑塊、亞臨床頸動(dòng)脈粥樣硬化和結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且通過(guò)年齡分層分析，年輕的慢乙肝患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，因此無(wú)論年齡大小，慢性HBV感染者都應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療獲得HBsAg清除，追求臨床治愈，不僅能夠有效阻止肝組織學(xué)進(jìn)展，對(duì)于HBV感染人群預(yù)防肝外疾病的發(fā)生也尤為重要。

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