由中國抗癌協(xié)會主辦，河南省腫瘤醫(yī)院、中國整合醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研究院、河南省癌癥基金會承辦，國際抗癌聯(lián)盟、中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部協(xié)辦的中國頂級醫(yī)學(xué)盛會——2021中國腫瘤學(xué)大會（2021 CCO）在鄭州隆重召開。

結(jié)直腸癌（CRC）免疫治療的應(yīng)用經(jīng)歷了多個階段，然而包括免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗和溶瘤病毒等策略在內(nèi)的嘗試其療效均不盡如人意，免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用為CRC的免疫治療打開了一扇新的大門。目前，免疫治療已經(jīng)在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的CRC中大放異彩，而在臨床實踐中，微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）/錯配修復(fù)正常（pMMR）的CRC患者更為常見，因此針對此類患者的免疫治療探索不可或缺。本次會議中，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛教授帶來了題為《MSS型CRC的免疫治療》的報告，為我們分享了MSS型CRC的后線姑息治療、檢測與患者治療。

2015年，ASCO會議報道顯示pMMR經(jīng)治型晚期CRC患者應(yīng)用帕博利珠單抗后，患者客觀緩解率（ORR）為0，遠(yuǎn)遜于dMMR患者的62%。該研究作為CRC免疫治療領(lǐng)域的里程碑式探索，對MSI-H和MSS型CRC的后線免疫治療均有較高的指導(dǎo)價值。在此之后，針對MSS患者姑息后線免疫治療的思路主要有兩種發(fā)展，分別為“挑人群”和“做加法”。

挑人群

“挑人群”即對MSS患者進(jìn)行進(jìn)一步的分層，進(jìn)而選出合適的免疫治療患者群。2019年ASCO GI會議報道顯示，與最佳支持治療相比，度伐利尤單抗+曲美木單抗+最佳支持治療未能改善患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。但該研究后續(xù)的分子分析提示，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可以在一定程度上作為MSS患者后線免疫治療的生物標(biāo)志物，雙免聯(lián)合治療可以對TMB>28的患者產(chǎn)生一定的療效。

做加法

“做加法”即將多種治療手段進(jìn)行疊加，通過多藥聯(lián)合的策略改善患者的獲益。該策略在初期效果不佳，IMBLAZE370研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合cobimetinib相較標(biāo)準(zhǔn)瑞戈非尼治療，未能改善MSS晚期CRC患者OS、PFS和ORR。

而在2019年的ASCO會議中，REGONIVO試驗證實，對于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的日本MSS晚期CRC患者，納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療組MSS患者ORR可達(dá)33%，而且相較于標(biāo)準(zhǔn)瑞戈非尼治療5.5個月的中位PFS，聯(lián)合治療組的患者PFS提升至7.8個月。但此后的北美REGONIVO顯示，納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療的MSS晚期CRC患者ORR僅有7%，未能復(fù)現(xiàn)日本研究的高臨床獲益。

之后的2021年ASCO會議中，一項中國研究（NCT03903705）評估了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在MSS晚期CRC患者中的療效，研究共納入44例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者ORR可達(dá)22.7%，中位PFS可達(dá)5.6個月。

除了免疫治療聯(lián)合抗血管治療以外，免疫治療聯(lián)合EGFR單抗同樣是臨床探索的方向之一。2020年ESMO會議中的報告顯示，avelumab聯(lián)合西妥昔單抗對于西妥昔單抗經(jīng)治型MSS晚期CRC患者療效不佳，ORR僅有7%。但對于EGFR單抗初治型患者，一項單臂II期臨床研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗+帕尼單抗可使RAS/BRAF野生MSS型CRC患者的12周ORR提升至35%。今年的ASCO GI會議中，一項研究評估了BRAF抑制劑聯(lián)合免疫治療聯(lián)合EGFR單抗的療效，結(jié)果顯示對于BRAF V600E突變型MSS晚期CRC患者，三藥聯(lián)合的策略可使患者ORR達(dá)到50%。

袁瑛教授表示，如上所述，目前的免疫聯(lián)合治療策略臨床獲益尚不確定，期待未來的III期臨床研究對此作出系統(tǒng)全面的評估。

姑息一線治療

除了針對后線治療的探索，針對MSS晚期CRC患者的一線免疫治療也有諸多嘗試。2020年，ASCO會議中一項納入16例患者的報道顯示，度伐利尤單抗+Tremelimumab+FOLFOX（5-FU+LV+奧沙利鉑）作為MSS晚期CRCR患者的一線治療，可使患者ORR達(dá)到87.5%，且其中4例患者實現(xiàn)完全緩解（CR）。2021年ESMO會議中公布了AtezoTRIBE研究的結(jié)果，該研究納入的CRC患者中90%以上為MSS狀態(tài)。研究對比了FOLFOXIRI（5-FU+LV+奧沙利鉑+伊立替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與阿替利珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的療效，結(jié)果顯示，患者PFS從11.5個月提升至13.1個月，但剔除非MSS患者后，PFS獲益幅度變小。

另一項中國隨機(jī)III期研究BBCAPX對RAS突變型MSS晚期CRC患者的一線免疫治療進(jìn)行了評估，研究共納入患者402例，按照1:1的比例隨機(jī)進(jìn)行CAPEOX+貝伐珠單抗或CAPEOX+貝伐珠單抗+信迪利單抗治療，該研究的前期單臂II期試驗顯示，聯(lián)合免疫治療組ORR為84%，DCR為100%。該III期研究目前正在進(jìn)行中，醫(yī)脈通將會持續(xù)跟進(jìn)其進(jìn)展。

圍手術(shù)期治療

目前，針對MSS局部進(jìn)展期CRC患者圍手術(shù)期的免疫治療主要集中于新輔助治療階段。2019年ASCO報道的一項研究顯示，對于T3-4任意N的直腸癌患者，放化療后手術(shù)前應(yīng)用納武利尤單抗可使患者病理完全緩解率（pCR）達(dá)到30%。

另一項中國學(xué)者團(tuán)隊的II期單臂研究也提示，對于27例局部進(jìn)展期直腸癌患者（其中26例pMMR患者），在短程放療與TME手術(shù)之間應(yīng)用CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）聯(lián)合卡瑞利珠單抗，可使患者pCR率達(dá)到28%，R0切除率高達(dá)100%。

小結(jié)

在報告的最后，袁瑛教授總結(jié)道，對于MSS/MSI-L型CRC患者，目前的免疫治療尚處于摸索階段，但隨著臨床研究的深入，MSS/MSI-L型CRC患者應(yīng)用免疫治療的線數(shù)也在逐漸提前，臨床醫(yī)生所積累的研究數(shù)據(jù)也越來越多。因此，她將現(xiàn)狀形容為“黎明前的黑暗，勝利的曙光就在前方”，相信在未來，免疫治療可以更好地幫到MSS/MSI-L型CRC患者。