DNA敏感酶環(huán)磷酸鳥苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)調(diào)節(jié)炎癥和對病原體和惡性細胞的免疫防御。雖然cGAS已被證明在幾種攜帶移植腫瘤細胞系的小鼠模型中具有抗腫瘤作用，但其在內(nèi)源性組織腫瘤中的作用尚不清楚。在這里，作者發(fā)現(xiàn)小鼠中cGAS基因的缺失加劇了化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(CAC)。有趣的是，在相同的條件下，缺乏cGAS的小鼠比缺乏干擾素基因刺激物(STINT)或I型干擾素受體的小鼠更容易患CAC。在腸道干細胞中高表達cGAS而不是STING。在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的急性損傷中，cGAS缺乏導(dǎo)致腸干細胞丟失和腸屏障完整性受損。在CAC的發(fā)展過程中，cGAS的丟失加劇了炎癥，導(dǎo)致STAT3的激活，并加速了腸上皮細胞的增殖。缺乏cGAS的小鼠也在腫瘤內(nèi)積聚髓系抑制細胞，表現(xiàn)為Th17分化增強，但白細胞介素(IL)-10的產(chǎn)生減少。這些結(jié)果表明，cGAS通過保護腸粘膜的完整性，在CAC的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。
結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致男性和女性癌癥死亡的主要原因。在結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展的多種因素中，炎癥是促使結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的主要危險因素。炎癥性腸病(IBD)患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加。先天免疫與維持胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及IBD和IBD相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)病機制有關(guān)。
環(huán)鳥苷單磷酸腺苷合酶(cGAS)是一種可觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的DNA傳感器。CGAS與dna結(jié)合后，催化合成第二信使2‘3’-cGAMP，進而結(jié)合并激活干擾素(IFN)基因的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白刺激物(STING)。STING激活I(lǐng)κ b激酶(IKK)和tank結(jié)合激酶1 (TBK1)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和IRF3分別激活，然后共同作用，誘導(dǎo)I型ifn和其他免疫調(diào)節(jié)分子的表達。CGAS對于宿主抵御病毒和細菌感染很重要，但當(dāng)它被自身DNA異常激活時，也會導(dǎo)致自身免疫性疾病。CGAS-STING通路也被證明在腫瘤生長、炎癥和免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用。抗原提呈細胞內(nèi)源性STING通路的激活誘導(dǎo)自發(fā)性T細胞啟動和抗腫瘤免疫反應(yīng)。瘤內(nèi)注射刺激劑，如cGAMP或其他環(huán)二核苷酸，可誘導(dǎo)已建立的腫瘤消退，并在皮膚癌、腦癌、乳腺癌和血癌的小鼠模型中產(chǎn)生系統(tǒng)免疫反應(yīng)和免疫記憶。CGAS-STING通路對于傳統(tǒng)療法和新療法的療效也很重要，包括放射療法、化學(xué)療法(如紫杉醇和PARP抑制劑)和免疫療法(如抗程序性細胞死亡抗體[PD]-1、PD-L1和CD47)。CGAS還調(diào)節(jié)細胞衰老以影響腫瘤的生長和發(fā)展。然而，cGAS-STING途徑引起的炎癥也可以促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
在這項研究中，作者利用葡聚糖硫酸鈉(Dss)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(Cac)模型，研究了cGAS在結(jié)腸炎中的作用。作者在小鼠中發(fā)現(xiàn)cGAS基因缺失會導(dǎo)致嚴重的結(jié)腸炎和CAC。缺乏cGAS的小鼠比缺乏刺痛或I型干擾素受體的小鼠更易患CAC。cGAS在結(jié)腸中表現(xiàn)出一種特殊的表達模式：在腸干細胞中表達最高，分化后表達減弱。相反，STING在固有層和脾臟中高度表達，而在腸干和上皮細胞中不表達。在DSS誘導(dǎo)的損傷后，cGAS敲除而不是stinggt/gt小鼠表現(xiàn)為小腸干細胞丟失和上皮屏障受損。cGAS缺陷小鼠表現(xiàn)出升高的炎癥表型，包括增強的STAT3激活和Th17細胞數(shù)量的增加，這共同加劇了結(jié)腸炎癥、細胞增殖和腫瘤發(fā)生。給予STAT3抑制劑或cGAMP可部分抑制cGAS缺陷小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生。這些結(jié)果表明，cGAS通過保護腸粘膜屏障來抑制結(jié)腸炎和腫瘤的發(fā)生。
腸道屏障在維持機體健康方面起著關(guān)鍵作用。在這里，作者發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸鳥苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)缺乏會損害腸上皮屏障并加劇炎癥。CGAS缺陷小鼠對結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌(CAC)高度易感，但不容易患散發(fā)性結(jié)腸癌。令人驚訝的是，cGAS在這一過程中的作用似乎獨立于干擾素基因刺激物(STINT)誘導(dǎo)的I型干擾素信號，因為缺乏STINT或I型干擾素受體的小鼠比缺乏cGAS的小鼠更不容易患CAC。腸干細胞中高表達cGAS而不是STING。這些結(jié)果表明，cGAS在保護腸上皮屏障和防止結(jié)腸癌發(fā)展方面具有獨特的作用。
參考資料
Shuiqing Hu et al. cGAS restricts colon cancer development by protecting intestinal barrier integrity. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Jun 8;118(23):e2105747118. doi: 10.1073/pnas.2105747118.
