幾十年來，人類在癌癥治療上取得了一系列突破，大部分癌癥的死亡率也隨之下降，反常的是，作為發(fā)病率最高的消化道惡性腫瘤，結(jié)直腸癌的死亡率卻不降反升！
在之前的研究中，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食（HFD）可能驅(qū)動(dòng)了結(jié)直腸癌的生長。近日，高脂飲食引起結(jié)直腸癌的證據(jù)再添一筆。美國麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）的Miyeko Mana教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡述了高脂飲食引發(fā)結(jié)直腸癌背后的分子機(jī)制，為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療提供了新的思路。本研究發(fā)表在Cell Reports雜志上。
要看懂這個(gè)研究，就先要了解腸道的生理特性。在我們進(jìn)食后，腸道會(huì)分泌消化液來消化食物。但這些消化液會(huì)不斷侵蝕腸壁，造成損傷。幸好腸道里有一批干細(xì)胞（ISC），能夠不斷分化出新細(xì)胞，填補(bǔ)腸壁上的損傷。
然而ISC卻和結(jié)直腸癌的發(fā)病有關(guān)。先前研究表明，在ISC中存在一種高脂肪感受器分子（high-fat sensor molecules），它們能夠感知高脂水平。等到ISC適應(yīng)高脂飲食時(shí)，就會(huì)進(jìn)一步增殖，提高腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
▲ISC內(nèi)高脂飲食誘發(fā)的致癌機(jī)制（圖片來源：參考資料 [1]）
其中一種受體感受器就是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）。PPARs屬于Ⅱ型核激素受體超級(jí)家族，能調(diào)控基因表達(dá)，對(duì)細(xì)胞癌變有關(guān)鍵作用。
體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPARα和PPARδ參與了ISC的高脂飲食反應(yīng)，在小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)分別給予小鼠長期高脂飲食或正常飲食，試圖探索PPARα和PPARδ對(duì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的作用。
在之前的研究中，PPARδ信號(hào)通路已被證明在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程起重要作用。于是，研究團(tuán)隊(duì)先敲除了小鼠的Ppard基因，然而他們?nèi)匀挥^察到ISC對(duì)高脂飲食的適應(yīng)。因此研究人員猜測PPARα、PPARδ之間存在功能冗余，并通過一系列實(shí)驗(yàn)確定了這種可能性。
▲PPARδ與PPARα功能冗余作用增強(qiáng)了高脂飲食ISC的活性（圖片來源：參考資料 [1]）
接下來，研究人員找到了這兩種PPARs的共同下游靶點(diǎn)，那就是線粒體蛋白Cpt1a。Cpt1a是細(xì)胞脂肪酸氧化代謝過程中運(yùn)輸長鏈脂肪酸至線粒體所必需的一種蛋白，而高脂飲食中恰恰含有豐富的長鏈脂肪酸（LCFAs）。
為了進(jìn)一步探索Cpt1a蛋白對(duì)高脂飲食的作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了小鼠的Cpt1a基因敲除實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，Cpt1a的缺失阻止了ISC的擴(kuò)增和增殖，從而阻止腸道腫瘤的形成，降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
▲Cpt1a介導(dǎo)的脂肪酸氧化促進(jìn)了高脂飲食ISC的干細(xì)胞特性（圖片來源：參考資料 [1]）
綜合這些發(fā)現(xiàn)，研究人員門指出高脂食物中的脂肪被分解為游離脂肪酸（free fatty acids）。然后，游離脂肪酸會(huì)刺激諸如PPARs的傳感器，啟動(dòng)下游基因，將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體進(jìn)行氧化代謝，制造能量來供養(yǎng)ICS繼續(xù)繁殖、生長與再生，從而大大增加了基因突變的可能性，誘發(fā)了結(jié)直腸癌的發(fā)生。通過這個(gè)研究，高脂飲食導(dǎo)致腫瘤形成的整個(gè)過程也終于在研究人員眼前徐徐鋪開。
注：原文有刪減
參考資料:
[1] Mana, M. D.,et, al. (2021). High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity. Cell Reports, 35(10), 109212. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109212
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721005623?via%3Dihub
[2] Study shows new links between high fat diets and colon cancer. Retrieved June 9, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-06-links-high-fat-diets-colon.html
