上回：咱們已經(jīng)了解了ADC藥物的作用機(jī)理。

本文，咱們具體盤點(diǎn)已經(jīng)上市的ADC藥物及其適應(yīng)癥，用來供臨床醫(yī)師和患者參考。

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三代ADC特點(diǎn)

根據(jù)各個(gè)階段ADC的技術(shù)特點(diǎn)

把ADC分為三代：

（圖源：網(wǎng)絡(luò)）

第一代：以Mylotarg為代表，脫靶毒性高，藥物效力低

Mylotarg

是全球首個(gè)上市的ADC藥物，也是獲得 FDA 加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個(gè)退市的藥物，同時(shí)又是第一個(gè)退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血�。ˋML），但由于致死性的細(xì)胞毒性，于2010年輝瑞收購惠氏后主動(dòng)撤市對(duì)其進(jìn)行了一系列調(diào)整，尤其在“給藥方案”上進(jìn)行了優(yōu)化，降低一次性給藥劑量降低毒性（由9mg/㎡降低至 3mg/㎡），隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。

第二代：以Adcetris和Kadcyla為代表，臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄

Adcetris

是 Seattle Genetics和千禧制藥（2008年被武田收購）合作開發(fā)的ADC，由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑（單甲基auristatin E，MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，其獲批的適應(yīng)癥主要集中在“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細(xì)胞淋巴瘤”。它是第一個(gè)特定用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的新藥，它還是過去近40年以來 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，是重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標(biāo)桿產(chǎn)品，該藥也于2020年5月在中國獲批上市。

Kadcyla

研發(fā)公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。2013年2月獲批上市后滿足了對(duì)一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，它是全球第一個(gè)獲批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)較好。全球 ADC 藥物的開發(fā)中，乳腺癌是所有實(shí)體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國批準(zhǔn)上市的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

第三代：Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表，提高了藥物的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力

Enhertu

盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現(xiàn)，但胃癌和NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補(bǔ)這個(gè)遺憾的，當(dāng)屬同類品種Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC藥物。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Enhertu 單藥使用的客觀緩解率（ORR）為 60.9%，疾病控制率達(dá) 97.3%。其臨床價(jià)值不言而喻。該藥在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多個(gè)癌癥的治療中展現(xiàn)非凡潛力

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11款已上市的ADC藥物和腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥

目前全球共上市11款A(yù)DC，分別是武田/Seage的Adcetris、羅氏的Kadcyla、輝瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Polivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep、Rakuten Medical的Akalux。

其中，進(jìn)入中國市場的ADC藥物有2個(gè)：2020年1月羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）和2020年5月Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗）批準(zhǔn)上市。

（1）血液系統(tǒng)惡性腫瘤

①M(fèi)ylotarg

Mylotarg，中文“吉妥珠單抗”于2000年首次上市的第一代ADC代表藥物，批準(zhǔn)用于治療CD33+急性髓細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)（AML）。由細(xì)胞毒性制劑卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的一種單克隆抗體偶聯(lián)而成。CD33是一種抗原蛋白，在高達(dá)90%患者的AML細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng)Mylotarg結(jié)合至細(xì)胞表面的CD33抗原時(shí)被吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，釋放出卡奇霉素導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

②Adcetris

維布妥昔單抗，由Seattle Genetics（西雅圖遺傳）和Millennium Pharmaceuticals/Takeda Oncology（武田制藥）聯(lián)合開發(fā)，該藥已在美國，歐洲和日本批準(zhǔn)用于霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

③Besponsa

中文，貝博薩（奧加伊妥珠單抗），靶向CD22，曾用名：注射用伊珠單抗奧唑米星，是一款靶向CD22的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是輝瑞開發(fā)的一款創(chuàng)新ADC，由靶向CD22的單克隆抗體和細(xì)胞毒劑卡奇霉素兩部分組成。CD22抗原在B細(xì)胞表面普遍存在，奧加伊妥珠單抗能夠靶向癌細(xì)胞，并與之表面的CD22抗原結(jié)合。隨后，這些ADC會(huì)被內(nèi)吞入癌細(xì)胞，卡奇霉素會(huì)進(jìn)一步發(fā)揮它的功效，造成癌細(xì)胞的死亡。用于復(fù)發(fā)/難治性（R/R）急性淋巴細(xì)胞白血病

④Lumoxiti

是一種抗CD-22重組免疫毒素，CD22是一種主要在成熟B淋巴細(xì)胞中表達(dá)的I型跨膜蛋白，在B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。免疫毒素是一類抗癌制劑，利用了抗體的選擇性來靶向藥物遞送以及毒素強(qiáng)效殺傷癌細(xì)胞的能力。Lumoxiti由一種抗CD22抗體的結(jié)合域與毒素融合，Lumoxiti結(jié)合與CD22后，會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的翻譯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與正常B細(xì)胞相比，HCL細(xì)胞上存在更高密度的CD22，這使其成為治療HCL的一個(gè)非常有吸引力的治療靶標(biāo)。 2021年02月13日 阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于治療既往已接受過至少2種系統(tǒng)療法（包括嘌呤核苷類似物[PNA]）治療失敗的復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血病（HCL）成人患者。

⑤Polivy

可將MMAE遞送到表達(dá)CD79b的B細(xì)胞，聯(lián)合苯達(dá)莫司�。╞endamustine，凍干制劑）和利妥昔單抗（rituximab）（BR療法），用于治療復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy是獲批治療R/R DLBCL的首個(gè)化學(xué)免疫療法，與常用治療方案（BR）相比，該藥聯(lián)合BR方案可顯著改善患者的臨床結(jié)局。

⑥Blenrep

GSK2857916 ，一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA，也稱為TNFRSF17）的ADC，是全球獲批的第一款BCMA靶向療法。BCMA，這是一種細(xì)胞表面蛋白，在漿細(xì)胞存活中起重要作用，并在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上表達(dá)。Blenrep采用多方面的作用機(jī)制靶向BCMA，被批準(zhǔn)用于R/R多發(fā)性骨髓瘤患者。         

（2）實(shí)體瘤領(lǐng)域

實(shí)體瘤領(lǐng)域應(yīng)用于最廣泛地是乳腺癌，還有肺癌、尿路上皮癌、肺癌、結(jié)直腸癌等  

①Kadcyla

T-DM1 單抗結(jié)合型藥物（ADC），微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗和化療藥物恩美坦新(emtansine)的組合。是第一種被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的ADC，被批準(zhǔn)用于早期和轉(zhuǎn)移性HER2 +乳腺癌。

②Enhertu（DS8201）

曲妥珠單抗（trastuzumab）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依沙替康（exatecan）衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。被批準(zhǔn)用于先前治療的轉(zhuǎn)移性HER2 +乳腺癌。

③Trodelvy

是一款靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，藥物-抗體比高達(dá)7.6:1。Trop-2是一種在許多上皮性腫瘤（包括TNBC）中頻繁表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表達(dá)。Trodelvy與Trop-2靶向結(jié)合并遞送抗癌制劑SN-38來殺死癌細(xì)胞。                在美國  ，Trodelvy已獲批2項(xiàng)適應(yīng)癥：（1）用于治療先前已接受過至少2種療法、其中至少1種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的不可切除性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者；（2）用于治療先前接受過含鉑化療、以及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。               在中國，  Trodelvy于2020年10月被納入到2020版《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南》，該指南由國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)共同編撰。用于治療TNBC。

④Padcev

是MMAE歐聯(lián)靶向于nectin-4的mAb，也是第一種批準(zhǔn)用于尿路上皮癌適應(yīng)癥的ADC。

⑤Akalux（ASP-1929）

是最新批準(zhǔn)的ADC，點(diǎn)滴靜注250mg，是一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）的mAb，由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），該藥于2020年9月在日本獲得了有條件批準(zhǔn)用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。 由于添加了光反應(yīng)物質(zhì)，ASP-1929在與腫瘤靶向結(jié)合之后，可以在局部被由光導(dǎo)纖維釋放的紅色激光激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。其獨(dú)特之處在于，利用抗體介導(dǎo)的靶向遞送實(shí)現(xiàn)高度腫瘤特異性，同時(shí)利用激光激活生物物理機(jī)制精確地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的快速死亡，且避免傷害周圍正常組織。 這是目前全球首次獲批的頭頸部腫瘤光免疫治療藥物，除了頭頸癌，還有在EGFR過表達(dá)的食道癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤應(yīng)用。

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