結(jié)直腸癌 是常見惡性腫瘤之一，是全世界發(fā)病人數(shù)第三、死亡人數(shù)第二的惡性腫瘤。結(jié)直腸癌在我國同樣不容樂觀 。 盡管結(jié)直腸癌的治療手段不斷發(fā)展，但晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸 癌患者的預(yù)后生存仍然不理想，我們需要對結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移機制有更深刻的認識。

近年來，隨著宏基因組測序等研究手段的不斷進展，人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群能廣泛影響宿主細胞的生理和病理功能，并揭示了多種微環(huán)境細菌能夠參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。 但這背后有一個重要的科學(xué)問題， 菌群微環(huán)境的紊亂是如何系統(tǒng)性地影響宿主腸癌細胞的進展轉(zhuǎn)移的 。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 卓巍 、 許志宏 、 王良靜 、 周天華 團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為： Fusobacterium nucleatum reduces METTL3-mediated m6A modification and contributes to colorectal cancer metastasis  的研究論文。

該研究首次揭示了 人腸道特殊菌群的紊亂可能改變?nèi)怂拗髂c癌上皮細胞的表觀轉(zhuǎn)錄組修飾，從而系統(tǒng)性地影響腸癌上皮細胞的基因表達，促進腸癌細胞惡性進展轉(zhuǎn)移。

卓巍/周天華教授課題組長期致力于消化道腫瘤轉(zhuǎn)移機制研究。前期，卓巍教授與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳淑潔課題組合作首次證明腸道菌群——具核梭菌參與結(jié)直腸癌細胞轉(zhuǎn)移，成果于2020年發(fā)表在 Gut Microbes 期刊上。

后續(xù)，卓巍教授團隊意外發(fā)現(xiàn)腸道具核梭菌能顯著降低結(jié)直腸癌細胞以及臨床腸癌患者腫瘤組織中整體mRNA的m6A修飾水平，并且m6A修飾水平的顯著降低可能是具核梭菌抑制m6A最主要的甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的表達所導(dǎo)致的。

研究團隊通過引入METTL3 m6A酶活突變質(zhì)粒進一步確定了具核梭菌對腸癌細胞轉(zhuǎn)移能力的提升確實受到m6A修飾的調(diào)控。在探索具核梭菌調(diào)控METTL3表達的上游機制過程中，課題組鑒定了METTL3的首個轉(zhuǎn)錄因子FOXD3。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境中富集的具核梭菌能夠抑制Hippo通路，激活Yap信號通路，這也是第一次報道微環(huán)境菌群能調(diào)控宿主腸癌細胞的Hippo-Yap通路。激活并入核的Yap影響FOXD3對METTL3的轉(zhuǎn)錄促進作用，最終造成了結(jié)直腸癌細胞內(nèi)整體mRNA的m6A修飾水平的系統(tǒng)性減少。

隨后，課題組利用m6A-Seq和RNA-Seq等分析，鑒定了KIF26B是受METTL3調(diào)控的重要靶基因之一。具核梭菌導(dǎo)致KIF26B的m6A修飾水平降低，直接減少了m6A閱讀器YTHDF2介導(dǎo)的mRNA降解，從而穩(wěn)定了KIF26B的表達水平。課題組通過多種體外和體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn)KIF26B對維持結(jié)直腸細胞的遷移轉(zhuǎn)移能力至關(guān)重要，KIF26B的丟失會顯著抑制結(jié)直腸癌細胞的遷移轉(zhuǎn)移能力，腸道中一個富集具核梭菌的微環(huán)境，能通過影響m6A修飾，維持轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細胞中KIF26B的表達水平，從而促進其遠端轉(zhuǎn)移能力。

本研究首次闡釋了腸道微環(huán)境特殊菌群的紊亂可能系統(tǒng)性影響宿主的表觀轉(zhuǎn)錄組修飾，造成腸癌上皮細胞基因表達調(diào)控的異常，促進結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。研究揭示的YAP/FOXD3/METTL3/KIF26B通路介導(dǎo)的腫瘤-菌群互作在促進腸癌細胞轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

該項研究體現(xiàn)了基礎(chǔ)—臨床結(jié)合的合作模式，邵逸夫醫(yī)院陳淑潔副主任醫(yī)師/附屬第二醫(yī)院王良靜教授團隊保障了特殊腸道菌的實驗體系以及腸癌臨床樣本，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院許志宏教授團隊在m6A修飾驗證中提供了重要支持。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院卓巍教授，許志宏教授和周天華教授，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王良靜教授為該論文的共同通訊作者，邵逸夫醫(yī)院陳淑潔副主任醫(yī)師，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張露博士，李夢杰碩士和邵逸夫醫(yī)院張瑩博士為本論文的共同第一作者。

論文鏈接  ：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28913-5