電影《我不是藥神》中，有一段老太太與警察的對(duì)話讓人淚目，「我不想死，我想活著。」這句話道出的，是癌癥患者對(duì)生的渴望，更是他們將靶向藥視為唯一救命稻草的無助和辛酸。

的確，靶向藥的出現(xiàn)給癌癥患者帶來新的希望。此類藥物針對(duì)癌細(xì)胞上特定的靶點(diǎn)，如某些特有的基因突變。 但對(duì)于一些癌種而言，靶向治療仍然是一片空白，在已檢測到的基因突變中，仍然沒有可以精準(zhǔn)治療的靶向藥物上市。

廣譜抗癌藥的出現(xiàn)，為這部分癌癥患者帶來了生存下去的希望！ 隨著首個(gè)廣譜抗癌藥物——Vitrakvi ®（拉羅替尼，larotrectinib）在美國獲批上市，讓“鉆石”靶點(diǎn)基因——NTRK迅速火遍癌友圈，開啟了泛癌種治療的新紀(jì)元，這也讓“一把鑰匙開幾把鎖甚至多把鎖”得以實(shí)現(xiàn)。

作為全球首個(gè)不分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥，拉羅替尼于2018年11月26日被FDA批準(zhǔn)上市，用于成人和小兒具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實(shí)體瘤治療。

就在4月13日，我國的癌友們苦等了3年多的“傳奇”抗癌藥 拉羅替尼（larotrectinib，硫酸拉羅替尼，商品名：Vitrakvi）終于獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）的批準(zhǔn)上市 ，用于治療 攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者。 這表明，中國癌友們迎來了 全球首款專為NTRK基因融合癌癥患者設(shè)計(jì)的口服TRK抑制劑。  

截圖源于NMPA官網(wǎng)  

據(jù)無癌家園之前的報(bào)道顯示，這款“治愈系”抗癌藥在2021年5月20日就已在國內(nèi)遞交上市申請(qǐng)并獲受理，時(shí)隔近1年，這款抗癌藥終于與國內(nèi)的癌癥患者見面，真的是可喜可賀！

客觀緩解率達(dá)75%！“傳奇”抗癌藥拉羅替尼橫掃21類癌種！ 

拉羅替尼的獲批在腫瘤治療史上是一個(gè)振奮人心的里程碑。

其2018年獲批的臨床數(shù)據(jù)讓人印象深刻：在TRK融合癌患者的臨床試驗(yàn)中，入組的55例患者，拉羅替尼的客觀緩解率高達(dá)75％，其中22％的患者完全緩解。 當(dāng)然這個(gè)有效率還在 后續(xù)的研究中不斷刷新，并且這款藥物是不區(qū)分腫瘤來源的，也就是說不管是腫瘤出現(xiàn)在什么難治的部位，也不管是不是出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，只要存在NTRK（1/2/3）融合，都可以使用這款藥物，臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)對(duì) 17種實(shí)體腫瘤有效，其中常見的肺癌的客觀緩解率75%，甲狀腺癌和纖維肉瘤高達(dá)100%！ 在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布的拉羅替尼最新的研究中，患者的腫瘤類型從17種增加至21種。 此次數(shù)據(jù)來源于拉羅替尼治療的非原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)NTRK融合癌癥患者的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)。  

截止到2020年7月20日，218例患者接受拉羅替尼治療，其中 206例可評(píng)估療效 。 這21種不同的腫瘤類型，幾乎覆蓋了所有的實(shí)體腫瘤類型，如軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺、黑素瘤、結(jié)腸、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、膽管癌、原發(fā)性未知癌、先天性中胚層腎癌、闌尾和胰腺癌。 患者接受過大量預(yù)治療，45%的患者既往接受過≥2線的全身治療，27%的患者既往未接受過全身治療。其中，完全緩解45例，部分緩解109例，疾病穩(wěn)定33例，疾病進(jìn)展13例； 完全緩解率為22%，客觀緩解率高達(dá)75%。 19例患者在基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，其中15例可評(píng)價(jià)療效。 腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為73% （11例PR、2例SD和2例PD）。 對(duì)于肺癌， 來自預(yù)先治療的成年患者（之前接受過三種治療的中位數(shù)）的更新數(shù)據(jù)表明，拉羅替尼具有活性，并能夠提供快速和持久的反應(yīng)，具有持續(xù)的生存益處和良好的長期安全性。在15例可評(píng)估患者中， 客觀緩解率為 73% ，而 8 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的 客觀緩解率為63%。 此外，在 33 例患有 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的兒童和成人患者 中評(píng)估了拉羅替尼： 客觀緩解率為30%， 28例（82%）可測量疾病患者的腫瘤體積縮小。 24周疾病控制率為73%，中位無進(jìn)展生存期為18.3個(gè)月。

截止到目前已發(fā)現(xiàn)NTRK融合存在于超過25類癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可以使用。

除了拉羅替尼外，目前全球?qū)τ贜TRK藥物的研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行中，給更多患者帶來新希望！

“切不掉”的罕見癌癥，使用拉羅替尼后僅4天病灶迅速縮小

  在2019年的美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，Keith Taggart作為幸存者講述了他通過Larotrectinib （拉羅替尼）治療后過上健康長壽生活的經(jīng)歷。 2014年10月，61歲的Keith Taggart的臉頰上出現(xiàn)了一個(gè)豌豆大小的腫塊，去口腔醫(yī)院做完活檢后，最終被確診為唾液腺瘤。這種類型的癌癥極為罕見，占所有癌癥的比例不到1%。通常會(huì)出現(xiàn)下巴和臉頰無痛的小腫塊，或面部肌肉疼痛或麻木。 手術(shù)是Keith最好的選擇，然而他仿佛遭受魔咒一樣，每次從手術(shù)中恢復(fù)，腫瘤又會(huì)重新卷土重來。 由于腫瘤的發(fā)展速度超乎想象，手術(shù)已經(jīng)無法及時(shí)清除，在一次全身掃描后，他的腫瘤甚至已經(jīng)侵襲到肺、肝、腎等重要器官。不幸的是，醫(yī)生告訴他目前第一治療選擇是化療，但是最多只能活三四個(gè)星期。他的第二選擇是參加Larotrectinib(最初代號(hào)為LOXO-101)的靶向藥臨床試驗(yàn)。 令人欣喜的是，這款藥使用4天后就起到了顯著的療效，Keith的頸部、面部和胸部的腫瘤縮小了大半，以至于已經(jīng)摸不到了。1個(gè)月后的CT掃描顯示，除了一個(gè)腫瘤外，其他所有腫瘤都消失了，僅剩的那個(gè)縮小了65%。目前，Keith已經(jīng)無癌6年了，不僅重回正常生活，并且生活質(zhì)量很好。   

甲狀腺癌：年僅5歲，抗癌3年，拉羅替尼讓他“重獲新生”

  阿什頓5歲時(shí)被確診為4期甲狀腺癌，年幼的他接受過手術(shù)治療、放射性碘治療。但是不幸的是，2017年他用盡了所有的治療方法，癌癥還是擴(kuò)散到他的肺部、頸部及胸部淋巴結(jié)，盡管經(jīng)歷了兩輪積極的放射性碘治療，癌癥仍持續(xù)存在。他的肺功能受損，需要持續(xù)的氧氣支持。 直到他的母親接到電話通知阿什頓的腫瘤樣本中含有NTRK基因融合體，能夠與西雅圖的臨床試驗(yàn)相匹配。 他從7月份開始使用該藥，就在2個(gè)月內(nèi)，大部分的腫瘤已消失——影像學(xué)檢查的結(jié)果還剩下一些很小的斑點(diǎn)，直到8個(gè)月后，阿什頓肺部的腫瘤幾乎消失了。他不再需要氧氣瓶，已經(jīng)能夠和朋友們一起跑步、一起踢足球。  

阿什頓最后一次掃描   莫菲特癌癥中心的兒科腫瘤學(xué)家達(dá)蒙·里德博士說：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)具有這種藥物靶向突變的患者時(shí)，拉羅替尼幾乎每次都會(huì)有神奇的療效。這可以為像阿什頓這樣的數(shù)千人提供新的希望�！�   

軟組織肉瘤：天生患腫瘤，用藥2個(gè)月后，驚人地縮小78%

  5歲的康納出生時(shí)右膝下方有一個(gè)6厘米的腫瘤，被帶到醫(yī)院后活檢顯示紡錘狀細(xì)胞腫瘤，這種腫瘤具有肌纖維瘤�。ㄒ环N罕見的良性腫瘤）和嬰兒纖維肉瘤（一種罕見的癌性腫瘤）的特征。 醫(yī)生在康納7周大的時(shí)候就開始化學(xué)治療，并且持續(xù)了一年。然而化療僅僅只能縮小一點(diǎn)腫瘤，當(dāng)停止后腫瘤又再次生長。醫(yī)生不得已盡可能多地切除腫瘤，但是手術(shù)解決方案存在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠�管直接穿過腫瘤。不幸的是，手術(shù)后不久腫瘤又長大了。 在化療和手術(shù)未能阻止腫瘤生長后，霍金斯博士在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中開始治療康納，該試驗(yàn)測試了Loxo Oncology的一種名為LOXO-101（拉羅替尼）的新藥。2個(gè)月后，他的腫瘤驚人地縮小了78％，治療4個(gè)月后的掃描顯示腫瘤完全消失。   

在NTRK基因擴(kuò)增食管癌中，拉羅替尼具有抗腫瘤活性

  2020年4月份刊登在《The Oncologist》雜志上的NTRK基因擴(kuò)增食管癌臨床案例，以供大家參考。 此名患者是一位71歲的男性，2018年12月感到吞咽障礙、伴有咳嗽、呼吸困難等癥狀，3個(gè)月內(nèi)體重減輕20公斤，身體狀況不佳，ECOG體力狀況評(píng)分為3分（生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅）�；颊邲]有酗酒、吸煙史，也未得過腫瘤，食管胃十二指腸鏡檢查顯示在食管中斷有狹窄性食管癌，CT顯示雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移，超聲檢查和CT顯示多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。食管腫瘤活檢和經(jīng)超聲檢查控制肝活檢診斷確認(rèn)。 經(jīng)過FoundationOne CDx測試等常規(guī)組織學(xué)檢查，確定患者為轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞食管癌。測序結(jié)果中顯示腫瘤組織中含有NTRK1基因突變，遂從2019年2月4日開始服用拉羅替尼治療，患者接受2×100毫克的標(biāo)準(zhǔn)劑量，治療期間未發(fā)生副作用。    

患者常規(guī)組織學(xué)檢查測序結(jié)果   患者治療前于2019年1月4日完成螺旋CT掃描，起初顯示出多處肺和肝轉(zhuǎn)移。在治療后評(píng)估ECOG體力狀況評(píng)分為1，并且體重增加9公斤，能夠離開醫(yī)院且生活自理。2019年4月17日進(jìn)行的隨訪活檢檢查（食管胃十二指腸鏡檢查）證實(shí)了患者的食管再無腫瘤。

患者食管支架治療前用拉羅替尼及治療后6周食管胃十二指腸鏡檢查結(jié)果     

重排梭形細(xì)胞腫瘤：連續(xù)治療28天，拉羅替尼讓他腫瘤持續(xù)消退

在《CASE REPORT article》雜志刊登的一則關(guān)于成人NTRK重排梭形細(xì)胞腫瘤采用拉羅替尼治療的臨床案例。 這是一名患有晚期、預(yù)處理的NTRK重排梭形細(xì)胞腫瘤和肝、肺和骨轉(zhuǎn)移的26歲男性接受拉羅替尼連續(xù)28天的治療，劑量為100 mg，每天2次。治療7天后進(jìn)行的18 FDG-PET/CT 掃描顯示內(nèi)臟和骨病變中的腫瘤縮小。隨后的評(píng)估證實(shí)了疾病部位的腫瘤持續(xù)消退�；颊咔闆r良好，并繼續(xù)治療。  

左圖為治療前 PET/CT 掃描，圖中顯示轉(zhuǎn)移灶幾乎占據(jù)了整個(gè)肝臟、左肋骨和左股骨；

右圖為開始采用拉羅替尼治療7天后，PET/CT掃描顯示早期腫瘤縮小

青出于藍(lán)而勝于藍(lán)，多款二代藥、創(chuàng)新藥不斷涌現(xiàn)，未來可期！

01   二代新藥：瑞波替尼 在2019年6月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，一款橫掃ALK/ROS1/NTRK三靶點(diǎn)的靶向新藥Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的數(shù)據(jù)驚艷四座。  

Repotrectinib是美國Turning Point Therapeutics公司開發(fā)了一種新一代口服多靶點(diǎn)靶向藥，對(duì)ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能夠克服多種對(duì)其他TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK和ALK陽性的實(shí)體瘤。

在2019年ASCO大會(huì)上，研究者發(fā)表了其他ROS1抑制劑（TKI）與Repotrectinib治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者療效的最新數(shù)據(jù)。 11例可評(píng)估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，令人興奮的是，  顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％  ，超越目前所有的靶向藥。  有望成為超越上市明星產(chǎn)品Larotrectinib (拉羅替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代廣譜抗癌新星。 

02  創(chuàng)新藥：Taletrectinib

  Taletrectinib（DS-6051b，國內(nèi)代號(hào)AB-106）是一款由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)、我國葆元生物引進(jìn)國內(nèi)并開始進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥物。在此前美、日中心的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，AB-106已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯(cuò)的潛力。 在2018年5月的Oncotarget上公開了日本中心研究的結(jié)果，在可評(píng)估的3例克唑替尼耐藥患者中1例達(dá)到部分緩解，2例患者疾病穩(wěn)定，整體緩解率33.3%；9例非克唑替尼耐藥患者中，1例達(dá)到完全緩解，5例達(dá)到部分緩解，整體緩解率 66.7% ，疾病控制率 100% 。研究中共納入了5例腦轉(zhuǎn)移患者，其中1例患者的顱內(nèi)病灶達(dá)到了臨床完全緩解。 在2021年9月25日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在CSCO大會(huì)上分享了Taletrectinib（AB-106）研究的最新結(jié)果，即新一代強(qiáng)效ROS1/NTRK抑制劑治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究結(jié)果，卓越的數(shù)據(jù)令在座各位專家感到振奮，期待這款藥物早日上市，為患者帶了新的選擇和希望。  

參考文獻(xiàn)

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3108

2.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html