隨著阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國(guó)獲批上市 ，西達(dá)基奧侖賽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，癌癥治療領(lǐng)域火速掀起一陣“CAR-T熱”，中國(guó)在2021年正式迎來(lái)細(xì)胞免疫治療元年，并有望在2022年迎來(lái)井噴期！這一蛻變或許有望將“抗癌”變?yōu)椤爸伟�”，迎�?lái)反擊癌癥的新時(shí)代。比起“治標(biāo)不治本”經(jīng)常會(huì)復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)療法，調(diào)用患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的CAR-T可以說(shuō)是目前最先進(jìn)的治療手段。沒(méi)想到2022年才剛剛過(guò)了三分之一，實(shí)體瘤免疫細(xì)胞領(lǐng)域的好消息就接踵而至！   

2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開(kāi)發(fā)的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品GCC19CART被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

GCC19CART是一款自體CAR-T治療產(chǎn)品，是用于治療復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌（R/R mCRC）的實(shí)體腫瘤領(lǐng)先療法。不得不說(shuō)，這項(xiàng)殊榮讓CAR-T療法在攻克實(shí)體瘤的道路上又邁出了堅(jiān)實(shí)的一步，可喜可賀！ 

客觀緩解率50%！晚期結(jié)直腸癌CAR-T療法有望滿足患者臨床需求！

何謂復(fù)發(fā)難治型結(jié)直腸癌？美國(guó)國(guó)家綜合癌癥委員會(huì)（NCCN）認(rèn)定的定義為： 經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或發(fā)展轉(zhuǎn)移的患者，這類患者只有極少的有效治療選項(xiàng)。簡(jiǎn)而言之這類患者均經(jīng)過(guò)多次常規(guī)治療后無(wú)效，幾乎沒(méi)有治愈的可能。 而美國(guó)最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示， 復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌三線治療的客觀緩解率為1%~1.6%，總中位數(shù)生存期僅為6.4~7.1個(gè)月， 有大批的患者未得到滿足的醫(yī)療需求。 GCC19CART專門靶向并清除表達(dá)結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)記物GCC的癌細(xì)胞。

公開(kāi)資料顯示，靶向鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）屬于受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶家族中的一員，是鳥(niǎo)苷酸、尿鳥(niǎo)苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體，在胃腸道的液體和離子穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。 大約80%的結(jié)直腸癌患者腫瘤中GCC表達(dá)陽(yáng)性。 GCC在正常組織中的表達(dá)僅限于腸道內(nèi)腔上皮細(xì)胞頂端，不在其他組織器官中表達(dá)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， GCC在原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志分子之一。 據(jù)無(wú)癌家園小編獲悉，此前GCC19CART在中國(guó)進(jìn)行的35例復(fù)發(fā)難治型結(jié)直腸癌患者的臨床試驗(yàn)已取得初步成果。

研究者在中國(guó)發(fā)起的早期臨床試驗(yàn)（IRB）中，累計(jì)入組35例晚期結(jié)直腸癌患者， 在劑量爬坡試驗(yàn)中接受了 2×106的GCC19CART cell/kg劑量的8例患者中，觀察到了 50%的客觀緩解率。 正是有如此高的客觀緩解率，才促使FDA授予GCC19CART快速通道資格，這對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)又多了一條治療選擇。此外，斯丹賽生物宣布計(jì)劃于2022年年中，將在美國(guó)啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，主要評(píng)估GCC19CART在復(fù)發(fā)難治型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的安全性、耐受性及有效性，讓我們共同期待更好的臨床療效。

國(guó)研引領(lǐng)CAR-T新技術(shù)，覆蓋多個(gè)實(shí)體瘤領(lǐng)域，收效頗豐

眾所周知，CAR-T療法在血液腫瘤領(lǐng)域（例如白血�。┑闹委煗摿ξ阌怪靡�，但在 實(shí)體瘤（例如結(jié)直腸癌） 的研究卻不盡人意。這歸結(jié)于幾方面的原因，比如無(wú)法進(jìn)入實(shí)體瘤中，即使進(jìn)入，T細(xì)胞也可能因?yàn)槟[瘤微環(huán)境活性受到抑制而耗竭等。 

然而，國(guó)內(nèi)研究機(jī)構(gòu)致力于通過(guò)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型的CAR-T療法根治實(shí)體瘤，甚至為了解決實(shí)體瘤治療的種種困難和挑戰(zhàn)，斯丹賽生物自主開(kāi)發(fā)出了治療 實(shí)體瘤的CoupledCAR™平臺(tái)技術(shù) ，并已在臨床研究中取得了良好的療效。 2020年5月，第23屆美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）年會(huì)上，斯丹賽生物發(fā)布了關(guān)于CoupledCAR® CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤治療中顯示出的良好療效及安全性。 兩例甲狀腺癌和兩名結(jié)直腸癌患者在CART細(xì)胞回輸后均達(dá)到了部分緩解（PR）。

2020年11月10日，第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，我國(guó)細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)描述了兩個(gè)經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的結(jié)直腸癌和甲狀腺癌患者組。7例結(jié)直腸癌患者組接受抗 GCC（鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 2C） CoupledCAR® CAR-T細(xì)胞治療，而3例甲狀腺癌患者組接受抗TSHR（促甲狀腺激素受體）CoupledCAR® CAR-T治療細(xì)胞。在兩組中，CoupledCAR® CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)均表現(xiàn)出快速且顯著的擴(kuò)增以及浸潤(rùn)到腫瘤組織部位，證明腫瘤殺傷力的增強(qiáng)以及腫瘤組織的縮小。 結(jié)果顯示， 結(jié)直腸癌組 實(shí)現(xiàn)了 71.4% (5/7) 的總緩解率和14.3% (1/7) 的完全緩解率。

甲狀腺癌組 達(dá)到 66.7% (2/3) 的總緩解率和 33.3% (1/3)的完全緩解率。 目前，我國(guó)針對(duì)實(shí)體瘤的CoupledCAR™平臺(tái)在CAR-T技術(shù)領(lǐng)域具有百余項(xiàng)全球?qū)＠�及專利申�?qǐng)。簡(jiǎn)單來(lái)講，CoupledCAR™解決了實(shí)體瘤CART細(xì)胞難以進(jìn)入到實(shí)體腫瘤內(nèi)部難以在體內(nèi)擴(kuò)增、以及難以對(duì)腫瘤細(xì)胞造成殺傷的難題。CoupledCAR® CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤治療中的效果

結(jié)直腸癌

兩例結(jié)直腸癌患者在輸注Coupled CAR-T細(xì)胞后，這兩名患者表現(xiàn)出 Coupled CAR-T 細(xì)胞的快速擴(kuò)增和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

兩名患者均達(dá)到 PR（部分緩解）。

患者1：男性，55 歲，結(jié)腸腺癌。輸注后1個(gè)月（M1），患者被評(píng)估為PR；大部分目標(biāo)病灶明顯縮小50%以上，原發(fā)腫瘤體積縮小約45%。

患者2：女性，57歲，結(jié)直腸癌。輸注后1個(gè)月，患者也被評(píng)估為PR；左上葉尖后段的腫瘤縮小了約 75%。

甲狀腺癌

為了評(píng)估抗TSHR CoupledCAR-T細(xì)胞對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的臨床安全性和有效性，斯丹賽研究方根據(jù)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)的方案治療難治性/復(fù)發(fā)性甲狀腺切除術(shù)后甲狀腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T細(xì)胞治療了兩例患者，觀察到 CAR-T細(xì)胞快速擴(kuò)增并增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。一例患者的最佳反應(yīng)為完全緩解，另一例患者接近完全緩解。

患者1：男性，64歲，甲狀腺乳頭狀癌。輸注后1個(gè)月（M1），患者被評(píng)估為PR：無(wú)法檢測(cè)到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且胸腔氣管旁腫瘤結(jié)節(jié)顯著減小。輸注后三個(gè)月（M3），患者評(píng)價(jià)為完全緩解，腫瘤組織明顯小于M1。

患者2：女性，60歲，甲狀腺癌�；颊咴谳斪⒑�1個(gè)月評(píng)估為PR（部分緩解）：肺右下葉腫瘤體積縮小約67.51%（從65*55mm減小到42*39mm）。輸注后3個(gè)月（M3），腫瘤體積較之前縮小約73.54%，SUV max值從14.9降至2.8，因此評(píng)估為nCR（接近完全緩解）。

這項(xiàng)研究表明TSHR是治療甲狀腺癌的良好靶點(diǎn)，抗TSHRCoupledCAR T細(xì)胞可安全有效地治療甲狀腺癌。

目前我國(guó)在實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)熱情十分高漲，很多企業(yè)已將實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)作為重要的技術(shù)發(fā)展或研發(fā)發(fā)現(xiàn)，特別是實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)的領(lǐng)軍企業(yè)斯丹賽生物和科濟(jì)生物在臨床應(yīng)用均有重大突破。除了上述提及的GCC19CART等技術(shù)外，在2022年3月3日，科濟(jì)生物自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品CT041獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）同意進(jìn)入確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。這表明，實(shí)體瘤CAR-T治療技術(shù)的市場(chǎng)前景已逐步明確，并且具有較好的市場(chǎng)前景。

劍指胃癌，國(guó)產(chǎn)CAR-T療法CT041過(guò)關(guān)斬將進(jìn)入確認(rèn)性Ⅱ期臨床試驗(yàn)！

作為國(guó)際上首個(gè)針對(duì)Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，CT041早在2019年ASCO年會(huì)上就嶄露頭角，當(dāng)時(shí)總客觀緩解率為33.3%就已經(jīng)驚艷世界，如今更加顯著的療效無(wú)疑是錦上添花！此次的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景！

國(guó)產(chǎn)CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，由科濟(jì)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產(chǎn)品CT041展現(xiàn)了其在消化系統(tǒng)腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

研究數(shù)據(jù)格外亮眼！

1. 所有患者的客觀緩解率達(dá)48.6%，疾病控制率達(dá)73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

3. 而且總體耐受性良好！

典型病例

01

04號(hào)患者 53歲 男性 

來(lái)源 CARsgen Therapeutics   

晚期胃癌伴肝、肺、骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移，已接受包括 PD-1 抗體在內(nèi)的2種全身治療，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治療后，腫瘤縮小近50%，持續(xù)緩解32周。 

02

08號(hào)患者 57歲 女性

來(lái)源 CARsgen Therapeutics   GC

有腹膜轉(zhuǎn)移和瑪麗約瑟夫結(jié)節(jié)（惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到臍部形成的結(jié)節(jié)樣病變），之前接受過(guò)3線療包括PD-1抗體，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治療后達(dá)到部分緩解，并且持續(xù)反應(yīng)超過(guò)56周。 

CT041取得成就一覽 2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CT041用于治療claudin18.2陽(yáng)性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可； 2020年，美國(guó)FDA授予其孤兒藥認(rèn)定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌； 2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認(rèn)定、歐洲“優(yōu)先藥物”（PRIME）資格； 

2022年，CT041獲美國(guó)FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）資格。 2022年3月3日，CT041獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）同意進(jìn)入確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)！  

截止到2022年3月3日，CT041成為全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的用于治療實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品。這是CAR-T攻克實(shí)體瘤領(lǐng)域是里程碑般的存在，可喜可賀！

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法。例如，由傳奇生物研發(fā)的LB-1904，用于治療胃癌或者胰腺癌，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)。此外，傳奇生物還啟動(dòng)了一項(xiàng)靶向Claudin18.2 的CAR-T細(xì)胞制劑LCAR-C18S，用于治療晚期胃腺癌患者，目前也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)招募中。

任重道遠(yuǎn)，CAR-T療法將為更多實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的希望！未來(lái)可期！

截至目前，國(guó)內(nèi)開(kāi)展的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超過(guò)500項(xiàng)，居世界第一，這也是中國(guó)首次在一個(gè)新藥研發(fā)領(lǐng)域走到國(guó)際前列。其中，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽、斯丹賽生物的GCC19CART、科濟(jì)藥業(yè)的Claudin18.2 CAR-T都達(dá)到全球領(lǐng)先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場(chǎng)。 2021年我國(guó)迎來(lái)了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來(lái)發(fā)展方向之一。

CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來(lái)使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，可以有無(wú)數(shù)種針對(duì)不同靶點(diǎn)的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無(wú)限可能。 希望不久的將來(lái)，能夠在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價(jià)格，突破實(shí)體瘤的瓶頸，讓越來(lái)越多的晚期癌癥患者獲益！