結(jié)直腸癌(CRC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2020年導(dǎo)致90萬人死于癌癥。以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療是結(jié)直腸癌的主要治療方案。然而，化療的效果還有待提高，很大程度上是由于耐藥導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。I-III期患者化療后復(fù)發(fā)率高達30%，IV期患者化療后復(fù)發(fā)率高達65%。因此，迫切需要闡明化療耐藥的機制，并制定相應(yīng)的治療策略。

P53突變經(jīng)常發(fā)生在許多癌癥中。在結(jié)直腸癌中，大約50%的病例中發(fā)現(xiàn)了p53突變，這可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。P53突變在化療耐藥中的重要性也被報道在不同的癌癥中，如結(jié)直腸癌和乳腺癌。靶向P53信號通路的關(guān)鍵因子挽救P53突變引起的化療耐藥已成為研究熱點。

近日，來自國家腫瘤中心/國家腫瘤臨床研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究者們在Cell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer”的文章，該研究報道了一個與P53誘導(dǎo)耐藥相關(guān)的新機制和靶點，并為精確治療結(jié)直腸癌提供了相應(yīng)的干預(yù)策略。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

在這項研究中，研究者首次證明并報道了富含亮氨酸的五肽重復(fù)蛋白(LRPPRC)是p53突變誘導(dǎo)化療耐藥的關(guān)鍵功能下游因子和治療靶點。由于其RNA結(jié)合功能，LRPPRC可與多藥耐藥基因mdr1(Mdr1)特異性結(jié)合，增加mdr1基因的穩(wěn)定性和蛋白表達。

在正常細胞中，化療誘導(dǎo)的P53通過miR-34a抑制LRPPRC的表達，進而降低MDR1的表達。然而，當(dāng)P53突變時，化療誘導(dǎo)的P53/miR-34a/LRPPRC/MDR1信號通路的激活丟失。

此外，累積的LRPPRC和MDR1促進了耐藥。最重要的是，棉酚-醋酸(GAA)最近被研究者的團隊報道為LRPPRC的第一個特異性抑制劑。在p53突變的CRC細胞中，GAA有效地誘導(dǎo)了LRPPRC蛋白的降解，并減少了對化療的耐藥性。體內(nèi)和體外實驗表明，GAA和5-氟尿嘧啶(5FU)聯(lián)合化療可改善治療效果。

P53/miR-34a/LRPPRC/mdr1通路調(diào)控化療敏感性的模型

圖片來源:  https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

總之，研究者證明MUT P53通過miR-34a/LRPPRC/MDR1信號通路誘導(dǎo)了化學(xué)反應(yīng)。研究者還證實了5FU聯(lián)合GAA治療CRC的良好療效。該研究為P53突變的CRC患者的精準治療提供了一種新的潛在治療策略。

參考文獻

Yang Yang et al. Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer. Cell Death Differ. 2022 Apr 28. doi: 10.1038/s41418-022-01007-x.