在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌（俗稱大腸癌）是三大最常見的惡性腫瘤。5年生存率僅為6%。很多患者往往是在出現(xiàn)腹痛、便血、大便習(xí)慣改變、嚴(yán)重貧血等癥狀后才就醫(yī)診斷，此時腫瘤多已是中晚期，失去了早期治療、獲得治愈的最佳時機(jī)，療效往往差強(qiáng)人意。

中美結(jié)直腸癌死亡率對比

據(jù)2015年國家腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率分別為27.3/10萬和13.9/10萬，分別位居腫瘤發(fā)病率和死亡率的第5位，其中45歲以上患者占到了總患病人群的93.5%。

根據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）顯示，2017年結(jié)直腸癌預(yù)計會影響到135430名美國人。據(jù)ACS估計，每21名男性和每23名女性中就有一名正處于危險之中。

然而，美國結(jié)直腸癌患者5年生存率10年前就已達(dá)到67%，而我國目前僅為31%。

2001年至2010年，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率、死亡率均每年下降3％，篩查在其中的貢獻(xiàn)率超過50％。我國患者的早診率遠(yuǎn)落后于國外，確診時約60％的患者是中晚期。

目前，全球?qū)τ诮Y(jié)直腸癌常規(guī)的治療方式包括局部治療——如手術(shù)、放療或消融——或是系統(tǒng)治療，包括化療、免疫治療和靶向治療。那么，美國醫(yī)生在治療結(jié)直腸癌上有哪些最新突破呢？

免疫治療結(jié)直腸癌效果怎樣？

2016年12月7日，在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上報到了首例“微衛(wèi)星穩(wěn)定”（MSS）亞型的結(jié)直腸癌（CRC）四期患者，通過免疫及手術(shù)治療，成功獲得了“臨床無病”的治療效果。

2017年8月2日，百時美施貴寶的免疫療法Opdivo（nivolumab）得到了美國FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

Celine Ryan是一名擁有數(shù)據(jù)庫編程和機(jī)械工程等技術(shù)背景的工程師，她可能做夢也不曾想到，她會成為某個癌癥治療科學(xué)突破中的焦點(diǎn)，而被載入醫(yī)療史冊。

Celine Ryan

2013年9月，當(dāng)她去做有生以來第一次的結(jié)腸鏡檢查之前，她已是一位有5個孩子的幸福媽媽。然而，腸鏡檢查的結(jié)果，讓她陷入了危機(jī)。手術(shù)后，她被診斷為患有三（C）期結(jié)直腸癌。

之后，她經(jīng)歷了長達(dá)6個月的異常艱難的FOLFOX“雞尾酒”化療和放療。盡管副作用非常嚴(yán)重，她還是挺了過來，因?yàn)閷τ谌�期結(jié)直腸癌，這些治療手段是有可能治愈的，而她愿為這樣的治愈機(jī)會做任何事情。

用她自己的話來說，“化療對我的身體和情感都是極大的挑戰(zhàn)。我的生活圍繞著治療和相應(yīng)的醫(yī)療支持措施。我的脖子和背部常有莫名的疼痛，尤其在連續(xù)多天的輸液后，這樣的疼痛會輻射到雙臂。我的手和腳都被神經(jīng)病變了，我的眼晴變得對光異常敏感，令人痛苦不堪。日復(fù)一日的惡心，盡管已經(jīng)服用了藥來預(yù)防它。我在診所和照顧孩子之間疲于奔命，這實(shí)在是一個噩夢！”

當(dāng)6個月的治療結(jié)束后，復(fù)查CT掃描中，發(fā)現(xiàn)她肺部的斑點(diǎn)正在長大，說明治療沒有效果。這一次，Celine被診斷為是“目前無法治愈的”四期結(jié)直腸癌患者。

Celine的腫瘤醫(yī)生立即給她推薦了標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理性化療。但她害怕再次經(jīng)歷化療，況且對于最新的診斷，標(biāo)準(zhǔn)的化療已經(jīng)不會有治愈的可能。她決定不到山窮水盡的地步，決不再使用化療。

就在那一年（2014年）的5月初，紐約時報上的一個故事引起了她的注意。該故事報道了一個膽管癌患者，在國立衛(wèi)生研究院（NIH）參與一項(xiàng)了極具實(shí)驗(yàn)性的和個性化細(xì)胞免疫療法。該患者是第一個對這種類型的治療有反應(yīng)的胃腸道癌癥患者。

Celine決定嘗試免疫療法，她立刻打電話給美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），這是一個她永遠(yuǎn)不會忘記的日子。2014年12月19日，她49歲生日。

然而，進(jìn)入NIH的這個臨床試驗(yàn)并不是一件容易的事情。雖然只有一絲絲希望的曙光，Celine還是堅(jiān)持不懈，排除萬難！她感到有一股力量在驅(qū)駛她加入這個臨床試驗(yàn)。她最后成功了。

美國國立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家們在檢測從Celine的腫瘤組織中提取出來的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞時，鑒定出了能夠識別并攻擊一個被稱為KRAS-G12D的“驅(qū)動突變”的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。這真是一個空前絕后的發(fā)現(xiàn)。NIH的科學(xué)家們立即開始工作，在實(shí)驗(yàn)室中將這些特異性的淋巴細(xì)胞復(fù)制了數(shù)以十億份。

起初，她肺部的全部七個腫瘤持續(xù)縮小，這樣的消退持續(xù)了9個月，直到其中的一個腫瘤（病變#3）出現(xiàn)進(jìn)展。完全不同于之前的化療體驗(yàn)，在整個治療過程中，Celine享有了非常好的生活質(zhì)量。

連續(xù)的CT掃描圖，圖片轉(zhuǎn)自新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（2016年）

Celine和NIH的醫(yī)生們制定了另一個計劃來對付那個對治療產(chǎn)生了對抗性的腫瘤。醫(yī)生們用手術(shù)切除了這個耐藥腫瘤。經(jīng)過這個手術(shù)后，Celine現(xiàn)在處于“臨床無病”狀態(tài)已經(jīng)好幾年了。

靶向治療結(jié)直腸癌的效果又如何？

2017年5月，我國CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)瑞戈非尼用于分別用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC)患者。

瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，通過抑制多種促進(jìn)腫瘤生長的蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持。

臨床表面，瑞戈非尼顯著延長結(jié)直腸癌患者總生存期及無進(jìn)展生存期，疾病控制率達(dá)41%，并可降低23%的死亡風(fēng)險。然而，該藥早在2012年就已在美國上市。

在臨床上選擇適宜的靶向治療藥物前，都需要對腫瘤進(jìn)行相應(yīng)的分子靶點(diǎn)檢測，雖然結(jié)直腸癌相關(guān)基因分子的狀態(tài)改變對藥物的選擇起到關(guān)鍵作用，但直至現(xiàn)在有效的靶點(diǎn)還較少，因此相關(guān)的研究仍需深入。最近來自倫敦Francis Crick研究所的研究人員正在探索治療腸癌的新方案。他們發(fā)現(xiàn)一種新的藥物靶點(diǎn)有望比現(xiàn)今的治療藥物的毒性更低。

但是新研究的資深研究人員Vivian Li，解釋道，“當(dāng)前的腸癌治療方法大多是通用的，同時靶向治療有助于個性化用藥的未來發(fā)展。新的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白“有望成為腸癌治療的新靶點(diǎn)�！�

APC基因和Wnt信號通路

正如研究作者解釋的那樣，結(jié)直腸癌的發(fā)生與APC基因突變有關(guān)，在正常形態(tài)下，APC基因主要負(fù)責(zé)解碼APC蛋白，起著抑制腫瘤的作用。

APC基因通�？勺柚辜�(xì)胞發(fā)生異�！�—因而能有效阻止癌癥擴(kuò)散。然而。若該基因發(fā)生突變，就會引發(fā)各種疾病——包括結(jié)直腸癌。事實(shí)上，已知這一突變與10%-20%的結(jié)腸癌的增加風(fēng)險有關(guān)。

APC基因突變似乎還能激活Wnt信號通路。

Wnt信號通路對于控制成人組織細(xì)胞穩(wěn)態(tài)——或保持組織內(nèi)細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡之間的平衡十分關(guān)鍵。因?yàn)檫@個原因，大多數(shù)靶向于Wnt信號通路的治療干預(yù)已被證明對身體的多個器官均有害。

“對Wnt信號給藥將必然對Wnt依賴性正常組織如小腸的發(fā)育產(chǎn)生毒性，因此限制了完整的抗腫瘤效應(yīng)�！毖芯孔髡邔懙�。

新的藥物靶點(diǎn)將帶來更好的治療方法

通過使用CRISPR基因編碼工具，研究人員試圖去除不同位點(diǎn)上的APC基因，并發(fā)現(xiàn)了某類能在病理學(xué)水平上激活Wnt信號的基因變異體。

這一被發(fā)現(xiàn)的基因變異體可編碼一種被稱為USP7的蛋白物質(zhì)。通過使用基因編輯和藥物，研究人員能使這一蛋白大量減少。

耗盡這一蛋白能阻斷Wnt信號在惡性腫瘤細(xì)胞中的傳遞并延緩腫瘤生長。值得注目的是，這一干預(yù)措施只針對腫瘤細(xì)胞中的Wnt信號，而不會干擾到健康細(xì)胞中的信號傳導(dǎo)�！癢nt對USP7的激活作用特異于APC突變，因此可被用來作為大多數(shù)結(jié)直腸癌的腫瘤特異靶向治療�！�

接下來，研究人員計劃研究是否敲除USP7蛋白-編碼基因能起到預(yù)防結(jié)直腸癌的作用。

需要警惕的結(jié)直腸癌的前兆

1、貧血

腫瘤生長需要大量血液供應(yīng)。所以隨著腫瘤的逐漸增長，病人可出現(xiàn)不同程度的貧血，但不是貧血越重病人越晚期。部分右側(cè)結(jié)腸癌病人往往首先出現(xiàn)不明原因的貧血、乏力、疲勞癥狀。

2、大便習(xí)慣改變

早期可出現(xiàn)腹瀉、便秘或腹瀉與便秘交替。隨著腫瘤持續(xù)增長，導(dǎo)致腸腔狹窄出現(xiàn)進(jìn)行性便秘。直腸癌患者除了便頻外，還有排便不盡感，最初發(fā)生在清晨起床后，逐漸增多，每日數(shù)次或10多次，甚至夜間也大便數(shù)次。

3、腹痛腹脹不適

腫瘤持續(xù)增長，部分患者會出現(xiàn)腹部脹痛不適，往往是隱痛不適，可無胃腸道癥狀。由于缺乏特異性，常不被引起注意。

4、腹部腫塊

右側(cè)結(jié)腸在解剖上具有腔大、壁薄的特點(diǎn)，腸腔內(nèi)容物多為液體狀，腫瘤可以向腸腔內(nèi)生長，中后期60%～70%病人中可于右側(cè)中腹部觸及一個質(zhì)硬腫塊，這也提示右側(cè)結(jié)腸癌可能的一個征象。

5、便血

便血原因主要為大便與腫瘤表面摩擦所致。隨著腫瘤不斷生長，腫瘤出現(xiàn)壞死、潰瘍而且分泌物增多，便血量增大，血呈鮮紅色，當(dāng)血液在腸道內(nèi)存留時間較長時即為暗紅色，多與糞便相混，有時還會出現(xiàn)血塊。

很多患者往往是在出現(xiàn)腹痛、便血、大便習(xí)慣改變、嚴(yán)重貧血等癥狀后才就醫(yī)診斷，此時腫瘤多已是中晚期，療效往往差強(qiáng)人意。筆者建議，40-45歲以上的成人定期體檢和進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查是非常重要的，尤其是有家人患結(jié)直腸癌或其他惡性腫瘤者。50歲以上人群應(yīng)當(dāng)每隔3-5年進(jìn)行一次腸鏡檢查，早期發(fā)現(xiàn)腸道息肉。一旦發(fā)現(xiàn)息肉應(yīng)及時手術(shù)切除，并于第二年進(jìn)行復(fù)查；如果復(fù)發(fā)，需要再次進(jìn)行手術(shù)切除及次年復(fù)查；如果次年回訪不再復(fù)發(fā)，則恢復(fù)3-5年的檢查周期，以避免出現(xiàn)癌變現(xiàn)象。