“抗血管生成藥物是晚期結(jié)直腸癌（mCRC）患者的基石治療方

案，那在早期輔助治療的地位又是如何的呢？”

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結(jié)直腸癌流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例為1,931,590例，發(fā)病率居第三位，死亡病例為935,173例，死亡率居第二位。

在歐美，結(jié)腸癌的發(fā)病率占惡性腫瘤的第二位，在我國結(jié)腸癌的發(fā)病率也逐年上升。

結(jié)腸癌的預(yù)后與分期密切相關(guān)，Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后5年生存率為70%~80%，而術(shù)后輔助化療對于改善結(jié)腸癌的無病生存（DFS）和總生存（OS）均具有重要意義�！　�

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奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案

　　奧沙利鉑聯(lián)合5FU/LV用于結(jié)腸癌輔助治療可帶來DFS和OS獲益處　

　　5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣方案（5FU/LV）一直是結(jié)腸癌輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案，而兩項(xiàng)臨床研究（MOSAIC和NSABP C-07）證實(shí)了奧沙利鉑聯(lián)合5FU/LV的價(jià)值，具有里程碑意義。

　　MOSAIC研究共納入2246例Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后患者，比較了5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑方案（FOLFOX4）與5-FU持續(xù)靜滴的5FU/LV方案（deGramont方案）治療對DFS和OS的影響。此前結(jié)果已表明，與5-FU持續(xù)靜滴相比，加入奧沙利鉑顯著改善了3年DFS率及4年OS。最新隨訪結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4組與5-FU持續(xù)靜滴組的5年DFS率分別為73.3%和67.4%[ 風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.8，P=0.003]，6年OS率分別為78.5%和76.0%（HR=0.84，P=0.046）。該研究最終明確了奧沙利鉑給結(jié)腸癌輔助化療帶來的DFS和OS改善，并且證明3年DFS獲益可以很好地預(yù)測5年OS獲益。

　　NSABP C-07 研究則對比了5-FU推注的5FU/LV方案（Roswell-Park方案）與該方案+奧沙利鉑（FLOX）的療效。該研究共觀察了2407例結(jié)腸癌患者，在中位隨訪時(shí)間達(dá)42.5 月時(shí)，F(xiàn)LOX 組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%（P<0.004），F(xiàn)LOX組和單純5FU/LV組的3 年DFS率分別為76.1%和71.8%（P<0.01），4年DFS率分別為73.2%和67.0%（P<0.01），5年OS率分別為80.3%和78.3%（P=0.061）。FLOX 組3 級(jí)以上神經(jīng)毒性顯著增加。

　　對比MOSAIC研究和NSABP C-07研究，主要區(qū)別在于前者采用5-FU 持續(xù)滴注，后者則采用5-FU推注，前者的奧沙利鉑總劑量比后者大25%。盡管如此，兩項(xiàng)研究的結(jié)果是相似的，DFS都有明顯的改善。這從另一個(gè)角度提示，小劑量奧沙利鉑輔助化療也有益處，5-FU持續(xù)滴注與推注療效相當(dāng)。因此，在輔助治療后期無法繼續(xù)應(yīng)用奧沙利鉑時(shí)，單用5FU/LV也是可行的選擇。此外，從不同階段的數(shù)據(jù)看，隨著時(shí)間的延長，OS獲益也日漸明顯。　

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含卡培他濱為基礎(chǔ)的方案

　　XELOX可作為早期結(jié)腸癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。　

　　對于氟尿嘧啶類口服藥物卡培他濱，X-ACT研究已證明其單藥用于輔助治療的價(jià)值與靜脈推注的5FU/LV方案（Mayoclinic方案）相似。而在此基礎(chǔ)上，NO16968研究評價(jià)了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）與5FU/LV 作為Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助治療的療效。

　　該研究共納入1886 例Ⅲ期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示，XELOX組的3年、4年、5年DFS率分別為70.9%、68.4%、66.1%，分別較5FU/LV組提高了4.5%、6.1%、6.3%。XELOX組的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）較5FU/LV組顯著延長（HR=0.78，P=0.0024）。另外，在65歲以下和65歲以上的患者中，XELOX方案的安全性均與5FU/LV相似，提示老年患者可耐受該方案。

　　NO16968研究表明，XELOX可作為早期結(jié)腸癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。那么，該方案是否可以替代FOLFOX方案？雖然目前還缺乏直接比較研究，但NO16968研究中XELOX組的5年DFS為66.1%，與MOSAIC研究中FOLFOX4組Ⅲ期患者的5年DFS一致，提示XELOX方案和FOLFOX4方案在Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助治療中療效相當(dāng)�！�

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化療聯(lián)合抗血管靶向的方案

貝伐珠單抗用于結(jié)腸癌輔助治療須優(yōu)化用藥時(shí)間。　

在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上加分子靶向藥物已成為目前晚期結(jié)腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，對分子靶向藥物用于輔助治療的探討也逐漸在進(jìn)行。

靶向治療并不能像其他非特異性細(xì)胞毒制劑那樣同時(shí)針對大體積轉(zhuǎn)移病灶和微轉(zhuǎn)移病灶。結(jié)腸癌靶向治療的兩個(gè)治療方案-以 VEGF 和 EGFR 為靶點(diǎn)--未能成為輔助治療的首選。

研究者在 2004 年 12 月進(jìn)行了 AVANT 研究，

該研究的3 期研究數(shù)據(jù)顯示在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用貝伐單抗能改善患者生存情況。在 AVANT 研究中，研究者在治療期間至治療后續(xù)一年的時(shí)間中，比較了標(biāo)準(zhǔn)治療方案(氟尿嘧啶-奧沙利鉑)和標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合貝伐單抗的療 效。 研究共納入了 1915 名受試者，對比該研究的結(jié)果足以揭示治療方案的療效如何。 在該研 究 中，研究者也納入了第三種治療方案，即卡培他濱-奧沙利鉑聯(lián)合貝伐單抗方案，該方案引起了我們的興趣，是因?yàn)樵跇?biāo)準(zhǔn)方案的比較中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了貝伐單抗的有效作用，但是事實(shí)卻并非朝向我們預(yù)計(jì)的方向發(fā)展，比較結(jié)果顯示貝伐單抗并未給患者帶來有效的治療作用。

在 AVANT 研究進(jìn)行的同時(shí)，美國合作組織 NSABP 也在其 C-08 研究中對相同的治療方案進(jìn)行了評價(jià)，并在 2011 年發(fā)表了研究結(jié)果，與 AVANT 的結(jié)果相似，C-08 研究也沒有獲得陽性結(jié)果，但貝伐單抗并未造成對患者的有害影響。

NSABPC-08研究首次評價(jià)了貝伐珠單抗對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助治療作用。2672例患者隨機(jī)接受mFOLFOX6 方案12個(gè)周期或mFOLFOX6+1年的貝伐珠單抗治療。在最初的半年到1年內(nèi)，貝伐珠單抗治療顯著降低了DFS事件風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.600，P=0004），隨著隨訪時(shí)間延長，貝伐珠單抗最初的優(yōu)勢逐漸消失。這一結(jié)果提示，評估貝伐珠單抗用于結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值，用藥時(shí)間還需進(jìn)一步優(yōu)化。

有趣的是兩個(gè)研究存在一致的結(jié)果。在這兩個(gè)研究中，貝伐單抗的應(yīng)用時(shí)間都為 12 個(gè)月，在這一階段患者早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，AVANT 研究中在第 12 個(gè)月時(shí)降低了 37%，在 C-08 研究中在第 15 個(gè)月降低了 39%。然而，兩個(gè)研究也都同時(shí)顯示在停用貝伐單抗后，復(fù)發(fā)又會(huì)增加。

本文僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士研討，患者需結(jié)合自身實(shí)際狀況，在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理選擇用藥。