結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤死亡中，結(jié)直腸癌患者在男性占第四位，女性占第三位。發(fā)病多在60-70歲，且男性發(fā)病率高于女性。結(jié)直腸癌早期診斷不明確，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后效果差，導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期。腸道作為人體“最勞累的器官”，可謂小姐的身子，丫鬟的命：80%的消化和吸收在腸道內(nèi)完成，90%的毒素靠腸道排出，夜以繼日的干著最臟最累的活，卻被人誤以為能堅(jiān)強(qiáng)地處理各種酸甜苦辣。腸道還是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，長(zhǎng)約7-9米，腸黏膜面積大約200-250㎡，集結(jié)了人體60%-70%的免疫細(xì)胞，前仆后繼的對(duì)抗著不斷入侵的細(xì)菌和病毒，是人體“最大”的免疫器官。避開(kāi)“傷腸”雷區(qū)結(jié)直腸癌傳統(tǒng)治療與個(gè)體化治療傳統(tǒng)同病同治的治療手段忽略了患者的個(gè)體差異，往往治療效果不佳。個(gè)體化治療通過(guò)相關(guān)基因的檢測(cè)，可以幫助患者選擇合適的靶向藥物，提高治療的針對(duì)性，最大程度的延長(zhǎng)患者的生存期。分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線方案。

有問(wèn)必答

1、什么是靶向治療？

如果把惡性腫瘤比作一把鎖的話(huà)，那么靶向治療就好像開(kāi)這把鎖的鑰匙，而基因檢測(cè)就是尋找這把鑰匙的最有效的方式。

2、為什么要考慮結(jié)直腸癌靶向治療？

由于在臨床上80%的結(jié)直腸癌患者確診后已屬于晚期，其治療選擇也是全身化療，而靶向治療為患者增加了一種治療方式的同時(shí)，也有望延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

3、哪些結(jié)直腸癌患者適合靶向治療？

靶向藥物治療給晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了希望，然而并不是所有患者都可以使用靶向藥物。目前靶向治療大多適用于有基因突變的結(jié)直腸癌患者，是否具有基因突變需要在確診后利用組織/血液進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果提示基因突變，原則上可以選擇靶向用藥，但具體使用情況請(qǐng)遵醫(yī)囑。

4、靶向治療的費(fèi)用如何？

靶向治療的費(fèi)用與靶向藥物的價(jià)格有關(guān)，價(jià)格從每月幾千到幾萬(wàn)不等，由于目前靶向治療已成為結(jié)直腸癌治療的主要手段，很多常規(guī)靶向藥物已納入醫(yī)保。

5、靶向治療耐藥后怎么辦？

目前衡量患者出現(xiàn)耐藥的主要考慮因素為患者是否出現(xiàn)與疾病相關(guān)的癥狀、腫瘤標(biāo)志物的升高、病灶的擴(kuò)大等。原則上講，出現(xiàn)耐藥后首推再次進(jìn)行基因檢測(cè)，其理由在于患者之前的靶點(diǎn)在接受了一段時(shí)間治療后出現(xiàn)了新的突變，通過(guò)基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)新的變化并選用新的靶向藥物來(lái)治療。

6、基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)或者出現(xiàn)無(wú)藥可用的全新靶點(diǎn)怎么辦？

在這情況下，可以考慮廣譜的靶向藥，如抗腫瘤血管生成類(lèi)藥物單用，或者聯(lián)合其他治療方式如化療、免疫治療等。

7、結(jié)直腸癌目前FDA/NMPA批準(zhǔn)應(yīng)用的靶向藥物有哪些？

8、什么是結(jié)直腸癌的免疫治療？

其核心就是用T淋巴細(xì)胞去殺滅癌細(xì)胞。我們身體內(nèi)有著無(wú)數(shù)的T細(xì)胞，擔(dān)負(fù)著細(xì)胞免疫功能（另外一個(gè)兄弟B淋巴細(xì)胞，負(fù)責(zé)體液免疫的），其中一項(xiàng)就是殺滅癌細(xì)胞。既然有T細(xì)胞保家衛(wèi)國(guó)，為什么癌腫還會(huì)在體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，最后導(dǎo)致人體死亡呢？這就是問(wèn)題的所在！平常狀態(tài)的T細(xì)胞如戰(zhàn)士休息警察下班在家，不能殺死癌細(xì)胞，要發(fā)揮該功能須先激活。T細(xì)胞的上面有兩個(gè)婆婆，負(fù)責(zé)激活的叫＂共同激活信息＂，天天對(duì)你念著黎明即起，灑掃庭除，提高警惕，保衛(wèi)祖國(guó)；還有一個(gè)負(fù)責(zé)抑制的（叫你休息，多體帖），叫＂共同抑制信號(hào)＂，也叫＂免疫檢查點(diǎn)＂。這兩個(gè)婆婆平時(shí)相互制約，共同管理，使T細(xì)胞功能不卑不亢，循規(guī)蹈矩。如激活過(guò)頭，殺敵八百，自損三千，造成自身免疫損傷。如抑制過(guò)頭，則對(duì)內(nèi)外敵人寬容、忍讓?zhuān)孟B(yǎng)奸，養(yǎng)虎貽患了。癌細(xì)胞為什么會(huì)逃過(guò)身體的監(jiān)察和剿殺呢？其中重要一點(diǎn)就是使用一些手段（分泌物質(zhì)或者其他），增強(qiáng)、上調(diào)了共同抑制信號(hào)（免疫檢查點(diǎn)），使T細(xì)胞不能激活，面對(duì)敵人而無(wú)能為力，任憑癌細(xì)胞肆瘧。那么，當(dāng)身患癌癥（其實(shí)叫惡性腫瘤更合適）時(shí)，怎樣才能激活T細(xì)胞，使其英勇殺敵，保家衛(wèi)國(guó)呢？方法有二：一是直接激活T細(xì)胞。把血液里的T細(xì)胞拿到體外來(lái)培養(yǎng)訓(xùn)練，當(dāng)其具備殺敵本事后回輸體內(nèi)抗擊癌細(xì)胞。就如派遣人員出國(guó)留學(xué)或培訓(xùn)，學(xué)成歸國(guó)服務(wù)祖國(guó)。如目前的CAR－T（細(xì)胞免疫療法）即是。一是間接激活T細(xì)胞。通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1等）抑制免疫檢查點(diǎn)（即共同抑制信號(hào)），使共同激活信號(hào)占上風(fēng)，從而激活T細(xì)胞，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目標(biāo)。目前已有PD-1、PD-L1之類(lèi)的藥品應(yīng)用于臨床，在一些領(lǐng)域如黑色素瘤、淋巴瘤的治療取得了不俗的成績(jī)，也逐漸試用于晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等疾病。

9、什么是PD-1抑制劑？

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類(lèi)免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會(huì)幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過(guò)阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

10、PD-1抑制劑療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)都有哪些呢？

目前有不少可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對(duì)比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個(gè)：

（1）PD-L1表達(dá)水平：用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。注意，不是用基因檢測(cè)法，而是免疫組化；不是測(cè)PD-1，而是測(cè)PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測(cè)法測(cè)MSI；或者用免疫組化法，測(cè)dMMR。消化道腫瘤患者，建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。MSI/dMMR陽(yáng)性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。

（3）腫瘤突變負(fù)荷TMB：拿病理切片（實(shí)在不行，也可以外周血代替），做腫瘤突變基因檢測(cè)，單位長(zhǎng)度的DNA上所含有的腫瘤突變?cè)蕉�，有效率越高�?/p>

11、目前被FDA/NMPA獲批的結(jié)直腸癌免疫治療藥物有哪些？

進(jìn)入靶向治療時(shí)代，每個(gè)患有結(jié)直腸癌的患者都應(yīng)該通過(guò)MSI檢測(cè)、RAS和BRAF的突變分析，并且將來(lái)可能進(jìn)行HER2擴(kuò)增，基因檢測(cè)（NGS）將納入美國(guó)大多數(shù)患者的初步檢查標(biāo)準(zhǔn)�；驒z測(cè)不僅可以指導(dǎo)治療選擇，還可進(jìn)一步完善分期，相比于既往的臨床病理參數(shù)，更準(zhǔn)確的判斷病人的預(yù)后，對(duì)病人進(jìn)行全程管理。如某一基因突變患者在使用某種靶向治療藥物的過(guò)程中，可以通過(guò)基因檢測(cè)更早地預(yù)測(cè)療效，檢測(cè)病人是否攜帶耐藥基因等；而對(duì)于沒(méi)有基因突變，不適合接受靶向治療的患者，基因檢測(cè)也可以動(dòng)態(tài)了解病人治療全過(guò)程中的生物學(xué)行為變化，如一個(gè)病灶在穩(wěn)定了相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間后突然進(jìn)展，則可能是由于病人的基因?qū)嶋H上發(fā)生了一些變化。但不同患者有不同的基因變異，需要我們?nèi)瘫O(jiān)控、準(zhǔn)確判斷。綜上，在病人的全程診療中，都需要進(jìn)行基因檢測(cè)。

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