結(jié)直腸癌，也稱為大腸癌或者腸癌，包括結(jié)腸癌和直腸癌。

1995年之前，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國家，隨著生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年攀升，已趕上西方發(fā)達(dá)國家。

2015年中國腫瘤統(tǒng)計結(jié)直腸癌的發(fā)病率排第3位，死亡率第5位，城市高于農(nóng)村。

每年新發(fā)病例 38.8萬，死亡病例18.7萬。

由于腸鏡等早篩的普及性不高，超過35%的患者初診時已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性切除的機(jī)會，只能選擇全身性系統(tǒng)治療來延長生存。

1   轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療和靶向治療1

化療

化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，

常用化療方案是以5-FU、奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的雙藥或三藥方案。

單純化療的一線治療方案的中位OS16.7-22.6個月，三藥優(yōu)于雙藥，但毒性難耐受，化療OS難以再突破。

2 靶向治療

CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗+FOLFIRI能將RAS野生型患者的中位OS再延長8.2月（相比化療），靶向藥物登上了mCRC一線治療的舞臺。

mCRC中除了RAS突變，還可檢測BRAF突變或HER2表達(dá)來選擇靶向藥物。

RAS野生型的標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合EGFR抑制劑或VEGF抑制劑。

RAS突變的患者往往預(yù)后更差，常用治療方案為化療聯(lián)合VEGF抑制劑。

BRAF  V600E突變患者雖然占比只有8%，但預(yù)后是mCRC中最差的，目前一線治療推薦三藥聯(lián)合貝伐珠單抗。

還有3%-4%患者HER2陽性，則推薦使用抗HER2的雙靶向治療。

靶向聯(lián)合化療可用于一線或二線，但如何排序療效更好尚無定論，不同指南推薦也不同。

mCRC靶向+化療的療效

雖然靶向藥物的加入提高了mCRC的中位OS，但mCRC的異質(zhì)性非常強(qiáng)，存在不同的基因突變，靶向治療僅針對RAS/BRAF V600E/HER2這三種類型，距離mCRC完全實現(xiàn)精準(zhǔn)治療還有很長的路要走。

2   mCRC的免疫治療    1 MSI-H/dMMR人群    

2015年首次報道MSI-H/dMMR是免疫治療的敏感人群，后續(xù)多個研究也證實，免疫治療用于MSI-H/dMMR人群后線、一線到新輔助均取得突破性療效。

a.    PD-1/PD-L1抑制劑用于mCRC的二線及后線治療

2015年，KEYNOTE-016首次報道K藥用于MSI-H/dMMR mCRC后線治療ORR達(dá)到40％，且在MSI-H非CRC患者中也觀察到了相似結(jié)果。

基于KEYNOTE-016結(jié)果，K藥繼續(xù)開展KEYNOTE-164的CRC研究。

2017年KEYNOTE-164結(jié)果顯示K藥無論用于二線或后線治療，均取得 33% ORR。

同年5月FDA批準(zhǔn)K藥用于二線治療MSI-H/dMMR mCRC。

2017年 CheckMate-142研究 O藥單藥組結(jié)果公布，二線及后線治療ORR 31.1%。

同年7月，O藥獲得FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR mCRC二線治療。

2018年，CheckMate-142雙免疫聯(lián)合組結(jié)果顯示二線及后線治療ORR 55%。亞組分析21例患者合并BRAF突變，ORR和DCR分別55%和79%，接近BRAF突變一線標(biāo)準(zhǔn)治療的ORR。

同年FDA加速批準(zhǔn)了O藥聯(lián)合IPI用于MSI-H/dMMR mCRC二線治療。

MSI-H/dMMR mCRC二線及后線的免疫臨床研究

b．  PD-1/PD-L1抑制劑用于mCRC的一線治療

2018年也同時公布CheckMate-142雙免疫聯(lián)合隊列一線探索結(jié)果，ORR達(dá)60%，且對比化療，在一年之后顯示出更好的生存優(yōu)勢。

MSI-H/dMMR mCRC一線的免疫臨床研究  

c．  免疫治療在CRC的新輔助探索

NICHE研究率先嘗試免疫治療用于MSI-H/dMMR CRC新輔助，結(jié)果引發(fā)了轟動，術(shù)前使用了1次Ipilimumab，2次Nivolumab，所有7例dMMR患者均達(dá)到了MPR顯著病理緩解。

2 MSS/pMMR人群

95%的mCRC屬于MSS/pMMR，免疫治療在MSS/pMMR人群的進(jìn)展緩慢，聯(lián)合MEK抑制劑或聯(lián)合抗血管生成藥物的研究均以失敗告終。

但今年仍有MSS mCRC患者的初步陽性結(jié)果報道：

a)  局部進(jìn)展期直腸癌新輔助：放療后序貫PD-1（VOLTAGE）；

b)  晚期及轉(zhuǎn)移CRC二線及后線治療：雙免組合（CCTG CO.26）、TKIs聯(lián)合免疫（REGONIVO）以及放療聯(lián)合雙免疫；

a.   局部進(jìn)展期直腸癌新輔助

VOLTAGE研究顯示局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)前放化療后序貫5周期O藥再行手術(shù)切除，30%的患者達(dá)到pCR，生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1≥1‍%且CD8/效應(yīng)Treg≥2的患者pCR率可高達(dá)83%。

b.   晚期及轉(zhuǎn)移CRC二線及后線治療

I藥聯(lián)合tremelimumab對比最佳支持治療組，MSS型CRC患者的OS延長了2.5個月，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)差距主要體現(xiàn)在bTMB≥28的患者，提示在MSS人群中bTMB可能是PD-1/PD-L1的療效預(yù)測因子。

三線標(biāo)準(zhǔn)治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，但瑞格菲尼聯(lián)合O藥后線治療MSS型CRC客觀緩解率可達(dá)到33%。

接受放療聯(lián)合O藥＋I(xiàn)PI的27例患者中4例得到緩解，對比有應(yīng)答（CR/PR/SD）及無應(yīng)答患者（PD）的OS發(fā)現(xiàn)，有應(yīng)答患者的OS延長6.9月，提示單藥免疫治療無效的患者可嘗試免疫聯(lián)合放療來改善生存。

  MSS/pMMR CRC二線及后線的免疫臨床研究  

3   總結(jié)

MSI-H/dMMR 腸癌是PD-1/PD-L1抑制劑的優(yōu)勢人群：

PD-1/PD-L1抑制劑用于二線治療已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)；

國內(nèi)外指南均在一線推薦了PD-1/PD-L1抑制劑，但是一線對比靶向+化療孰優(yōu)孰劣，進(jìn)行中的Keynote-177將會給出結(jié)論。

PD-1/PD-L1抑制劑在早期新輔助治療中展現(xiàn)的優(yōu)勢意義，在未來可能挑戰(zhàn)外科手術(shù)的地位，使更多患者采用“等待觀察”的非手術(shù)治療策略。

MSS/pMMR 腸癌作為免疫檢查“潛在人群”，后線治療探索道路雖然艱難，但已初現(xiàn)曙光，未來可期。

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