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Cancer Discovery：鄒偉平團(tuán)隊(duì)揭示視神經(jīng)蛋白缺失介導(dǎo)結(jié)直腸癌免疫逃逸的機(jī)制盡管免疫治療在黑色素瘤和肺癌中取得重要進(jìn)展，但在結(jié)直腸癌中卻收益甚微。目前免疫治療僅對部分微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者有效，然而這類病人僅占結(jié)直腸癌患者總數(shù)的15%，絕大多數(shù)結(jié)直腸癌患者的免疫治療抵抗仍是未解之謎。 研究表明γ干擾素（IFNγ）和抗原遞呈（MHC-I）通路異常是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸和免疫治療抵抗的主要原因之一，然而該通路的主要基因（例如JAK1和B2M）突變僅在極少數(shù)結(jié)直腸癌患者中能檢測到，提示結(jié)直腸癌中存在其他因素破壞IFNγ和MHC-I通路的完整性。 2021年2月24日，密歇根大學(xué)鄒偉平教授團(tuán)隊(duì)（杜婉博士和花芳教授為共同第一作者）在Cancer Discovery上發(fā)表了題為：Loss of optineurin drives cancer immune evasion via palmitoylation-dependent IFNGR1 lysosomal sorting and degradation 的研究論文。 該研究揭示視神經(jīng)蛋白（optineurin）是調(diào)控結(jié)直腸癌IFNγ和MHC-I通路完整性的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。Optineurin在結(jié)直腸癌表達(dá)缺失導(dǎo)致的IFNγ和MHC-I通路完整性受損是介導(dǎo)結(jié)直腸癌免疫逃逸和免疫治療抵抗的機(jī)制。該工作為重建IFNγ和MHC-I通路功能及提高結(jié)直腸癌免疫治療敏感性提供了新的思路。 在該項(xiàng)研究中，研究者通過生物信息學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)optineurin表達(dá)與IFNγ和MHC-I通路呈正相關(guān)。蛋白組學(xué)研究表明相比癌旁正常組織，optineurin在絕大多數(shù)（83%）結(jié)腸癌組織中表達(dá)降低。 進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)optineurin表達(dá)早在結(jié)直腸癌前病變的腺瘤組織中就已出現(xiàn)降低，且optineurin表達(dá)豐度與結(jié)直腸癌的病理分級和臨床分期呈負(fù)相關(guān)，optineurin表達(dá)低的結(jié)直腸癌患者生存期明顯縮短。由于結(jié)直腸癌患者尚缺乏人群免疫治療數(shù)據(jù)，研究者對黑色素瘤患者免疫治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析。黑色素瘤中optineurin高表達(dá)的患者對免疫治療表現(xiàn)出更好的響應(yīng)，且生存期更長。此外，Optineurin表達(dá)與結(jié)直腸癌患者微衛(wèi)星穩(wěn)定性無關(guān)。這些證據(jù)說明Optineurin可能是結(jié)直腸癌免疫逃逸和免疫治療抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 為探索optineurin在結(jié)直腸癌中的功能，研究人員構(gòu)建了多種optineurin表達(dá)缺陷的小鼠腫瘤模型。在腸道上皮細(xì)胞中特異性敲除optineurin顯著加速AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌進(jìn)展。有趣的是，optineurin剔除促進(jìn)免疫功能正常的小鼠腫瘤生長，但對免疫功能缺陷的小鼠腫瘤生長沒有影響；并且optineurin缺失的腫瘤對免疫治療的響應(yīng)程度明顯降低。研究者對腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，optineurin缺失導(dǎo)致腫瘤中浸潤的CD8+ T細(xì)胞活性和功能減弱。這些研究揭示optineurin對于維持結(jié)直腸癌抗腫瘤免疫和對免疫治療的應(yīng)答具有重要作用。 眾所周知，腫瘤抗原肽與MHC-I形成復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞表面并遞呈給CD8+T細(xì)胞，并與T細(xì)胞表面TCR結(jié)合進(jìn)而活化T細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)optineurin缺失導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)降低，而這種調(diào)節(jié)作用依賴于optineurin對IFNγ受體（IFNGR1）的調(diào)控。Optineurin缺失促使IFNGR1在溶酶體降解，但這種調(diào)節(jié)作用卻不取決于optineurin常見的自噬受體功能。通過免疫沉淀和質(zhì)譜聯(lián)用策略，研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)控溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白AP3D1可能參與了上述過程。Optineurin可競爭IFNGR1與AP3D1的結(jié)合，在optineurin的缺失的條件下，AP3D1與IFNGR1相互作用增強(qiáng)并介導(dǎo)IFNGR1轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。 那么AP3D1是如何識別并轉(zhuǎn)運(yùn)IFNGR1至溶酶體降解的呢？既往研究顯示AP3D1可以識別棕櫚�；揎椀牡鞍撞⒋龠M(jìn)其溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)【5】。棕櫚�；揎検且环N可逆的脂類修飾，在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用【6】。鄒偉平教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)IFNGR1蛋白穩(wěn)定性受其棕櫚酰化修飾狀態(tài)調(diào)控，并確定IFNGR1第122位半胱氨酸的棕櫚�；揎検墙閷�(dǎo)AP3D1識別并結(jié)合的信號。抑制此位點(diǎn)的棕櫚�；粌H解除了IFNGR1和AP3D1的相互作用，還恢復(fù)了在optineurin缺失細(xì)胞中IFNGR1的表達(dá)。利用從藍(lán)孢頭孢菌素中分離的天然產(chǎn)物cerulenin，研究人員進(jìn)一步通過藥理學(xué)手段確認(rèn)抑制IFNGR1的棕櫚酰化不僅可恢復(fù)optineurin缺失細(xì)胞中IFNGR1的表達(dá)，還可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法對結(jié)腸癌的治療效果。 Optineurin競爭結(jié)合AP3D1，保護(hù)棕櫚�；揎椀腎FNGR1免受溶酶體分選和降解 綜上所述，本研究揭示了optineurin對結(jié)直腸癌免疫力和免疫療法應(yīng)答的影響。Optineurin通過與AP3D1結(jié)合，阻斷其對IFNGR1的溶酶體分選和降解。然而絕大多數(shù)結(jié)直腸癌中optineurin的表達(dá)缺失致使IFNγ和MHC-I信號通路喪失保護(hù)傘，最終導(dǎo)致的完整性受損。而作為AP3D1的識別信號，IFNGR1的棕櫚酰化修飾可作為增強(qiáng)結(jié)直腸癌免疫治療效果的切入點(diǎn)，克服因optineurin缺失而導(dǎo)致的免疫逃逸，為改善結(jié)直腸癌免疫治療抵抗提供新的方案。
論文鏈接： https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/02/19/2159-8290.CD-20-1571 |
