【3540】連續(xù)循環(huán)腫瘤DNA分析評估III期結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、輔助治療的益處、生長率和早期復(fù)發(fā)檢測

First Author: Tenna V Vesterman Henriksen, Department of Molecular Medicine, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark

背景：Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后處理的挑戰(zhàn)包括：1）選擇高危患者進(jìn)行輔助化療（ACT），2）缺乏評估ACT療效的指標(biāo)，3）評估ACT術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，4）缺乏用于指導(dǎo)高�；颊咧委煕Q策的標(biāo)記物，如額外治療或強(qiáng)化監(jiān)測循環(huán)腫瘤DNA（CTDNA）是一種有潛力緩解挑戰(zhàn)的標(biāo)記物。在這里，我們使用連續(xù)的CTDNA測量來評估復(fù)發(fā)和CTDNA檢測之間的相關(guān)性：術(shù)后、術(shù)中、afACT和監(jiān)測期間；為了評估異時(shí)性轉(zhuǎn)移瘤的生長率，我們同時(shí)使用CT掃描和CTDNA測量來比較檢測復(fù)發(fā)的敏感性。

方法：招募2014-2019年在丹麥和西班牙醫(yī)院接受治療的Ⅲ期大腸癌患者（n=166），在術(shù)前和術(shù)后立即采集血樣（n=1227），每3個(gè)月采集一次，持續(xù)36個(gè)月。每位患者16個(gè)個(gè)體突變用于定量血漿CTDNA（Signatera，定制MPCR-NGS分析）。

結(jié)果：CTDNA檢測是術(shù)后（HR 7.2，95%CI 3.813.8，P<0.001）和ACT后（HR=18.2，95%Cl）復(fù)發(fā)的有力預(yù)測指標(biāo)。1-46，P<0.05。治療結(jié)束后連續(xù)測定（HR=41，95%CI 16-100，P<0.001），CTDNA陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為80%（16/20）。在ACT期間保持CTDNA陽性的患者全部復(fù)發(fā)，連續(xù)的治療后CTDNA測量顯示所有復(fù)發(fā)患者呈指數(shù)增長，呈緩慢（26%增加/月）或快速（126%增加/月）模式（P<0.001）。從CTDNA檢測到放射學(xué)復(fù)發(fā)，F(xiàn)AST患者的CTDNA水平為43%，慢復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)患者的CTDNA水平為100%，平均增加117倍，高達(dá)554倍。三年總生存期41。95%cl7.5-228，P<0.05。001 ) . CT掃描與CTDNA檢測一致3例，235個(gè)事件，平均每位患者2個(gè)）顯示高度一致（92%），CTDNA在CT掃描前（n=7例）或同時(shí)（n=14例）檢測到殘留疾病。平均提前期為7.5個(gè)月。

結(jié)論：本研究證實(shí)了術(shù)后連續(xù)CTDNA分析對預(yù)后的影響，它提供了新的分析，證明CTDNA比CT掃描對復(fù)發(fā)檢測更敏感，并可用于腫瘤生長率評估快速和緩慢生長的腫瘤之間的差異表明，生長率可以指導(dǎo)誰快速開始全身治療，誰可以送去診斷。總而言之，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了CTDNA在指導(dǎo)臨床決策方面的許多潛在用途。

研究發(fā)起人：Danish Cancer Society, Other Foundation, Pharmaceutical/Biotech Company.

參考文獻(xiàn)：Tenna V Vesterman Henriksen,  Serial circulating tumor DNA analysis to assess recurrence risk, benefit of adjuvant therapy, growth rate and early relapse detection in stage III colorectal cancer patients.2021 ASCO,abs 3540.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3541】原發(fā)腫瘤位置對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者抗EGFR抗體二線或二線治療的影響：一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究

First Author: Anita Archwamety, Division of Medical Oncology, Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand

背景：該指南建議抗EGFR單克隆抗體（ANTI-EGFR Ab）僅作為左側(cè)RASwild型（RASWT）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）患者的首選治療。然而，在隨后的研究中并沒有關(guān)于腫瘤側(cè)性的建議。本研究旨在評估原發(fā)腫瘤位置對RASWT MCRC患者二線或二線治療結(jié)果的影響。

方法：回顧性分析2008年至2019年間Siriraj醫(yī)院確診的MCRC患者的醫(yī)療記錄。KRASWT患者接受抗EGFR抗體二次或二次治療。采用Kaplan-meier法測定腫瘤側(cè)位對無進(jìn)展生存期（PFS）的影響，并用對數(shù)ranktest進(jìn)行比較。

結(jié)果：在6/1有KRAS分析數(shù)據(jù)的患者中，396例（59%）有KRASWT。其中，210名患者在第二次或之后接受抗EGFR抗體治療。29%的患者（210名患者中的60名）進(jìn)行了RAS分析，30名患者（14%）患有右側(cè)腫瘤，180名患者（86%）患有左側(cè)腫瘤。69%的患者（210例中的146例）在第三線接受治療，19%和12%分別在第二線和第四線接受治療。單藥iri-notecan是最常用的化療藥物（92%）。與左側(cè)腫瘤患者相比，右側(cè)腫瘤患者的PFS無明顯下降（中位PFS為4.7個(gè)月，95%CI 0.8-8.7 VS6個(gè)月，95%ci4.6-7.3；p=0.55 ) . 對原發(fā)腫瘤部位影響的亞組分析顯示，治療線對PFS無影響。

結(jié)論：本研究表明，抗EGFR抗體二線或二線治療的患者，腫瘤側(cè)位對治療結(jié)果沒有影響，因此在這些情況下，沒有足夠的證據(jù)使用腫瘤側(cè)位來選擇治療方案。一項(xiàng)多中心回顧性研究正在進(jìn)行中。

研究發(fā)起人:None.

參考文獻(xiàn)：Anita Archwamety, The effect of primary tumor location on second- or later-line treatment with anti-EGFR antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: A singlecenter cohort study. 2021 ASCO,abs 3541.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3542】左右大腸癌的多組學(xué)特征

First Author: John Marshall, Georgetown University, Washington, DC

背景：根據(jù)預(yù)后和對某些治療的反應(yīng)，右（R）側(cè)和左（l）側(cè)結(jié)直腸癌在臨床上是可以區(qū)分的，但到目前為止，解釋這些差異的數(shù)據(jù)有限。分子測試科學(xué)發(fā)展迅速。由于技術(shù)和計(jì)算能力的提高，現(xiàn)在可以獲得涵蓋DNA、RNA、蛋白質(zhì)、磷酸化蛋白質(zhì)和代謝組學(xué)的系統(tǒng)的多組分?jǐn)?shù)據(jù)集。多組學(xué)分析可進(jìn)一步確定疾病特異性亞組，但組織的預(yù)分析質(zhì)量（缺血時(shí)間）和與正常組織對照的比較對于優(yōu)化結(jié)果至關(guān)重要。

方法：在知情同意后，收集450例結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤和配對正常組織，采用SOP以盡量減少缺血時(shí)間，并采用綜合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄補(bǔ)體學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、形態(tài)學(xué)和年度臨床信息學(xué)（C18）進(jìn)行分析0、2、3）和左側(cè)（C18，6，7）使用機(jī)器學(xué)習(xí)工具對大腸癌腫瘤和正常組織進(jìn)行比較，以揭示支持這些臨床可區(qū)分表型的分子機(jī)制，以及與已知基因組指標(biāo)（如MSI和KRAS突變狀態(tài)）的相關(guān)性。

結(jié)果：利用腫瘤和配對正�；颊邩�(biāo)本，觀察到左右腫瘤標(biāo)本的系統(tǒng)性差異，包括與這些解剖差異相關(guān)的特異性分子事件。具體結(jié)果將在會上介紹。

結(jié)論：精密醫(yī)學(xué)的進(jìn)步需要包含多組學(xué)，這反過來又需要改變我們目前的組織采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。定義分子差異的能力，例如在結(jié)腸癌和結(jié)腸癌之間，將允許快速發(fā)現(xiàn)臨床上有用的預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物，大大增加了我們對結(jié)腸癌生物學(xué)的基本認(rèn)識。未來的工作將集中于發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)和信號，為臨床醫(yī)生創(chuàng)造出描述多組學(xué)結(jié)果的創(chuàng)新工具。

研究發(fā)起人：Indivumed Gmbh

參考文獻(xiàn)：John Marshall, et al. Multi-omics characterization of left-right colorectal cancer. 2021 ASCO, abs3542.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3543】全基因組分析表明癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）通過免疫抑制影響結(jié)直腸癌（CRC）的預(yù)后

First Author: Yu-feng Chen, Department of Colorectal Surgery, The Sixth Affiliated  Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China

背景：腫瘤微環(huán)境中的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）與多發(fā)性實(shí)體瘤的預(yù)后不良和化療耐藥有關(guān)，但目前對CAF在結(jié)直腸癌中的檢測缺乏普遍性。本研究的目的是評估成纖維細(xì)胞在預(yù)測預(yù)后方面的特征，并分析相關(guān)機(jī)制。

方法：以316例未經(jīng)輔助化療的大腸癌患者為研究對象，對成纖維細(xì)胞相關(guān)基因（frg）進(jìn)行檢測。將1352例結(jié)直腸癌患者分為1個(gè)訓(xùn)練隊(duì)列（n461）和2個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列（n=338，n=553），分別進(jìn)行成纖維細(xì)胞相關(guān)基因標(biāo)記（FRGS）的構(gòu)建及其對Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后價(jià)值的驗(yàn)證。對其進(jìn)行功能注釋和分析，揭示其作用機(jī)制。

結(jié)果：兩個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列（驗(yàn)證1隊(duì)列：HR=1.90，95%CI=1.16-3.12，P<0.01；驗(yàn)證2組：HR=1.95，95%CI=1.39-2.73，P<0.001）。無輔助化療的大腸癌患者CAF風(fēng)險(xiǎn)高與預(yù)后差相關(guān)（HR=3.63，95%CI=2.24-5.88，P<0.001），而接受輔助化療的患者CAF風(fēng)險(xiǎn)高與預(yù)后差無關(guān)（P=0.154）。在Validation-1隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢。結(jié)合臨床特點(diǎn)，經(jīng)多因素分析校正腫瘤TNM分期后，F(xiàn)RGS為獨(dú)立預(yù)后因素（訓(xùn)練隊(duì)列：HR=3.19，95%CI=1.88-5.41，P<0.001；驗(yàn)證1孔口：HR=5.00，95%CI=1.58-15.85，P=0.007；驗(yàn)證-2隊(duì)列：HR=2.99，95%CI=1.44-6.21，P=0.003）。此外，富集分析發(fā)現(xiàn)高caf風(fēng)險(xiǎn)組的抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制。

結(jié)論：11個(gè)基因FRGS對大腸癌患者有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，并可預(yù)測化療的療效。腫瘤微環(huán)境中的CAF可能通過抑制免疫反應(yīng)影響大腸癌患者的預(yù)后。

研究主辦單位：國家自然科學(xué)基金(NSFC) (No. 82003197).

參考文獻(xiàn)：Yu-feng Chen, et al. enome-wide analysis indicating cancer associated fibroblast (CAF) impacts on colorectal cancer (CRC) prognosis via immunosuppression.2021 ASCO, abs3543.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3544】NTRK融合陽性結(jié)直腸癌是一種獨(dú)特的大腸癌亞型，具有高腫瘤突變負(fù)擔(dān)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

First Author: Hui WANG, Department of Medical Oncology, Beijing Hospital, National Center of Gerontology; Institute of Geriatric Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China

背景：神經(jīng)營養(yǎng)素受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合很少見但在各種實(shí)體腫瘤中存在的可操作的致癌因子。本研究的目的是確定頻率和臨床病理和遺傳NTRK驅(qū)動的大腸癌（CRC）的特征。方法：大腸癌患者的結(jié)腸和直腸tu-mor DNA樣本提交給中國經(jīng)CLIA認(rèn)證的基因組實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行NTRK1/2/3分子生物學(xué)研究基于雜交的下一代靶向測序融合檢測（NGS）進(jìn)行回顧性分析。從數(shù)據(jù)庫中檢索患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和治療史，以便進(jìn)一步評估。

結(jié)果：共分析了2519例中國特有的大腸癌病例從2016年4月到2020年5月，確定了17個(gè)NTRK+融合事件（0.7%，17/2519）包括14例NTRK1+和3例NTRK3+fu。此外，17例NTRK+CRC腫瘤中有13例（76%）為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）腫瘤，其發(fā)生率遠(yuǎn)高于對照組未經(jīng)分子選擇的大腸癌人群（8%）或NTRK+非大腸癌腫瘤（<1%). NTRK+CRC患者的腫瘤突變負(fù)擔(dān)也增加（中位數(shù)）TMB=65mut/MB）與非NTRK+CRC（中值TMB=7.7）相比mut/MB）或NTRK+非大腸癌（中位TMB=4mut/MB）。桿/POLD1與分子水平相比，NTRK+CRC突變也較豐富（8/17，47%）未分級結(jié)直腸癌患者（8%），半數(shù)以上患者同時(shí)攜帶桿狀病毒和桿狀病毒POLD1突變。TPM3是NTRK1最常見的融合伙伴（78%），N=14），其次是LMNA和TRP。發(fā)現(xiàn)三個(gè)NTRK3+CRC（ETV6）-NTRK3、RUNX1-NTRK3、CSNK1G1-NTRK3）。RNF43（71%）是最常見的突變基因，RNF43和ARID1的畸變在MSI陽性NTRK+腫瘤中顯著富集，而在MSS NTRK+腫瘤中顯著富集+分組。TP53（53%）和APC（35%）的畸變常同時(shí)發(fā)生NTRK融合，而NTRK+組群的大多數(shù)是RAS/BRAFwild型，除了一例癌基因KRAS Q61R變異體與之共發(fā)生外運(yùn)行X1-NTRK3。

結(jié)論：NTRK+結(jié)直腸癌少見。除了在沒有典型驅(qū)動突變的情況下，NTRK+腫瘤表現(xiàn)出增加腫瘤突變負(fù)擔(dān)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的更高頻率，以及相對于未經(jīng)分子選擇的結(jié)直腸癌突變而言，極性/POLD1突變的豐富性。

Research Sponsor: None.

參考文獻(xiàn)：Hui WANG, et al. NTRK fusion positive colorectal cancer as a unique subset of CRC with high tumor mutation burden and microsatellite instability.2021 ASCO, abs3544.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3545】一組DNA甲基化標(biāo)記物用于大腸癌患者共識分子亞型2和3的分類

FIRST Author:Inge van Den Berg, Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands

背景：共識分子亞型(CMSS)可以指導(dǎo)結(jié)直腸癌(CRC)的精確治療。目前可用的檢測方法可以很好地識別CMS1和CMS4病例，但缺乏區(qū)分CMS2和CMS3的專用檢測方法。本研究旨在確定一組甲基化標(biāo)記物來區(qū)分結(jié)直腸癌患者的CMS2和CM3。

方法：收集239例I-III期大腸癌患者的新鮮腫瘤組織。使用來自“CMS分類器”包的單樣本預(yù)測參數(shù)對RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行CMS分類。使用Infinium HumanMethylation450珠芯片獲得甲基化圖譜。我們采用自適應(yīng)分組正則化Logistic嶺回歸和事后分組加權(quán)彈性網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記選擇，建立了基于15、10或5個(gè)標(biāo)記的CMS2和CMS3分型預(yù)測模型。來自TCGA的數(shù)據(jù)用于驗(yàn)證。

結(jié)果：CMS2和CMS3之間的總體甲基化特征不同。根據(jù)探針相對于CpG島或相對于CMS分類器中存在的基因的位置進(jìn)行分組規(guī)則化，從而產(chǎn)生兩種不同的預(yù)測模型以及隨后的不同的標(biāo)記面板。對于這兩個(gè)小組，即使只使用5個(gè)標(biāo)記物，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性也>90%。驗(yàn)證顯示了類似的性能。

結(jié)論：我們的高度敏感和特異的甲基化標(biāo)志物組合可以用于區(qū)分CMS2和CM3。這使得在大腸癌患者中建立一種qPCR DNA甲基化檢測方法能夠提供一種特異性和非侵入性的分類工具。

研究資助：無

參考文獻(xiàn)：Inge van Den Berg，et al.A panel of DNA methylation markers for the classification of consensus molecular subtypes 2 and 3 in patients with colorectal cancer.2021 ASCO.abs 3545.

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆

【3546】優(yōu)化試驗(yàn)解釋規(guī)則后基于液體活檢的甲基化試驗(yàn)COLVERA的臨床表現(xiàn)

First Author: Zivjena Vucetic, Clinical Genomics, Bridgewater, NJ

背景：臨床指南建議對完成結(jié)直腸癌初級治療的患者進(jìn)行監(jiān)測，目的是在符合治療意圖的情況下檢測復(fù)發(fā)。目前推薦的監(jiān)測方案，包括成像和癌胚抗原，在敏感性和特異性上都有局限性，因此檢測循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)的新方法已被引入臨床實(shí)踐。COLVERA是一種實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測方法，可檢測BCAT1和IKZF1基因的DNA甲基化。這兩個(gè)基因在95%的結(jié)直腸癌組織中高度甲基化，與癌胚抗原相比，COLVERA對一些臨床人群中對復(fù)發(fā)疾病的檢測靈敏度提高。目前的研究評估了在結(jié)直腸癌監(jiān)測中優(yōu)化檢測的定性報(bào)告方法對復(fù)發(fā)檢測的可操作性和臨床表現(xiàn)的影響。

方法：對先前描述的兩組結(jié)直腸癌患者(322例和144例)進(jìn)行評估，他們完成了初步治療并正在接受監(jiān)測。成像和血液收集在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理訪視時(shí)或其附近進(jìn)行。從全血中提取ctDNA，亞硫酸氫鹽處理，三倍檢測BCAT1/IKZF甲基化。以前，任一目標(biāo)基因的任何陽性復(fù)制都被報(bào)告為COLVERA“檢測到”。在目前的研究中，當(dāng)存在至少一個(gè)IKZF1的復(fù)制或多個(gè)IKZF1和/或BCAT1的復(fù)制時(shí)，COLVERA報(bào)告“檢測到”。使用放射成像作為臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，從單個(gè)時(shí)間點(diǎn)血樣中檢測結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和診斷優(yōu)勢比(DOR)。

結(jié)果：在第一組(322例)中，COLVERA試驗(yàn)總陽性率為6.5% (21/322)，敏感性為59.3% (95%置信區(qū)間:38.8 - 77.6)，特異性為98.3% (96.1 - 99.5)，在影像學(xué)鄰近時(shí)間點(diǎn)檢測復(fù)發(fā)，特異性從91.5% (87.7 - 94.4%)提高，敏感性從63.0%(42.4-80.6%)下降最小；類似地，在第二組(144例)中，敏感性為62% (47.2 -75.4)，而在先前解釋方法下為66.0%(57.1-69.3)，特異性為92.6% (85.3-97)，而在先前解釋方法下為90.4% (84.7 - 94.7)。高DOR：84 (26 - 272)(之前為18(7.6–44.4))表明，修訂后的COLVERA解釋方法在臨床上更具信息性，并更準(zhǔn)確地區(qū)分有無疾病的患者。 

結(jié)論：COLVERA解釋規(guī)則的這一變化優(yōu)化了臨床特異性，而對敏感性的影響最小。對于旨在幫助監(jiān)測和檢測早期復(fù)發(fā)，準(zhǔn)確性的提高使醫(yī)生對基于測試結(jié)果做出可操作的決策(包括進(jìn)一步的成像或治療)更有信心。

參考文獻(xiàn)：Zivjena Vucetic, et al. Clinical performance of methylation-based liquid biopsy test COLVERA after optimization of test interpretation rules 2021 ASCO, abs3546.

編譯：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 馬小樂

【3547】醫(yī)療補(bǔ)助擴(kuò)大對西班牙裔早發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)病率的影響

First Author: Shafia Rahman, Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center, New York, NY

背景：早發(fā)性結(jié)直腸癌（EO-CRC，年齡<50歲）是一種突發(fā)性公共衛(wèi)生危機(jī)；尤其是西班牙人。獲得醫(yī)療保健至關(guān)重要與醫(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)。2010年，經(jīng)濟(jì)適用房然而，《醫(yī)療法案》允許在全國范圍內(nèi)擴(kuò)大醫(yī)療補(bǔ)助資格，美國最高法院2012年的裁決允許各州選擇退出在醫(yī)療保健市場進(jìn)行了一次意外的實(shí)驗(yàn)。我們評估了擴(kuò)大醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃對患有卵巢癌的西班牙裔患者EO-CRC發(fā)病率的影響這將導(dǎo)致發(fā)病率增加和早期發(fā)現(xiàn)的假說EO-CRC公司。

方法：利用國家癌癥數(shù)據(jù)庫收集有關(guān)腫瘤的資料新診斷的西班牙裔EO-CRC患者（40-49歲），所有階段，從2010-2017。2014年擴(kuò)大醫(yī)療補(bǔ)助的21個(gè)州的數(shù)據(jù)，分析了16種非膨脹狀態(tài)。一年一度的州智者拉美裔從美國人口普查局收集了2010-17年的人口數(shù)據(jù)新的CRC病例數(shù)除以該州拉美裔人口的規(guī)模人口。采用分段Poisson廣義線性混合效應(yīng)模型分析2014年前后EOCRC年發(fā)病率的變化率是增長的。

結(jié)果：西班牙裔EO-CRC的年平均發(fā)病率為6/100000和8/100000擴(kuò)建前后，在ES中，以及8/100000和2014年前和2014年后分別為9/100000。EO-CRC AI增加每年為3.6%（2010-14）（95%置信區(qū)間：-0.1%至7.4%）和9.8%（2014-17）（95%可信區(qū)間：5.2%至14.7%）；6.4%（2010-14）（95%置信區(qū)間：2.1%至10.8%）和1%（2014-17）（95%置信區(qū)間：-3.8%至6.1%）。與NES（p=0.078）表相比，ES在擴(kuò)張后（2014年）與擴(kuò)張前相比，EO-CRC發(fā)病率發(fā)生了巨大變化。診斷時(shí)分期無差異在ES和NE之間的預(yù)擴(kuò)展期和pos擴(kuò)展期之間。

結(jié)論：ES中EO-CRC發(fā)病率的增加可能是由于獲得更多的醫(yī)療服務(wù)由于醫(yī)療補(bǔ)助的覆蓋面相比，新能源。另一個(gè)潛在因素是移民從NES到ES的符合醫(yī)療補(bǔ)助資格的人。不過，我們需要2017年之后的數(shù)據(jù)以確認(rèn)當(dāng)前的趨勢。

. Research Sponsor: None.

參考文獻(xiàn)：JShafia Rahman, et al. iEffect of Medicaid expansion on incidence of early-onset colorectal cancer incidence among Hispanics.2021 ASCO, abs3547.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3548】PMC：一個(gè)更精確的極點(diǎn)突變分類器，以確定免疫治療的候選對象

第一作者: Fadl Zeineddine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：DNA聚合酶epsilon(POL)的特定體細(xì)胞突變可導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷(TMB)超過每兆基數(shù)100個(gè)突變的超級突變表型。據(jù)報(bào)道，極點(diǎn)突變腫瘤對免疫治療的反應(yīng)是豐富的，這種聯(lián)系正在多個(gè)活躍的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。然而，大多數(shù)極點(diǎn)突變是乘客突變，沒有致病作用。目前對極點(diǎn)突變進(jìn)行分類的方法在準(zhǔn)確性和完備性方面都有局限性，這可能導(dǎo)致免疫制劑在腫瘤中的不適當(dāng)使用，如MSS CRC，其應(yīng)答率為5%或更低。在這里，我們提出了一種新的分類器，極點(diǎn)突變分類器，或PMC，基于選擇性喪失極點(diǎn)的校對功能(LOP)而導(dǎo)致的獨(dú)特的三核苷酸突變特征。

方法：對cBioPortal進(jìn)行查詢，找出所有存在極突變的腫瘤。計(jì)算每種腫瘤的TMB，此外，還獲得了TCGA中所有極點(diǎn)突變腫瘤的三核苷酸突變特征。使用OncoKB鑒定12個(gè)功能極點(diǎn)突變(n=98個(gè)腫瘤)的金標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)建了一個(gè)極點(diǎn)突變特征。結(jié)合突變特征、氨基酸位置和TMB對每個(gè)極變異體進(jìn)行分類。

結(jié)果：在所有48035個(gè)獨(dú)特腫瘤中，極點(diǎn)突變的總頻率為2.5%(n=1184)，但僅9.2%(n=110)被確定為導(dǎo)致選擇性LOP。LOP位點(diǎn)突變在子宮癌和大腸癌中的發(fā)生率最高，這兩種腫瘤的LOP突變與乘客突變的比率也最高。在一項(xiàng)泛癌癥分析中，羅波爾患者的總體存活率明顯高于乘客突變患者(尚未達(dá)到51mo，HR=4.4mo，p<0.0001)。使用Polyphen-2分類器進(jìn)行類似的分析以識別功能極突變，結(jié)果顯示總體存活率沒有差異(HR=1.0，p值=0.57)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證PMC分類器的改進(jìn)的特異性，使用PMC分類器TMB作為替代標(biāo)記物，98%的LOP腫瘤表現(xiàn)為高度突變(TMB>20mut/Mb)，而Polyphen-2稱之為功能性的腫瘤占53%。對MD Anderson大腸癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有25名患者患有LOP極突變，與267名伴有乘客極突變的大腸癌患者相比，他們的OS有所改善(尚未達(dá)到70個(gè)月，HR：4.2mo，p=0.028)。4例轉(zhuǎn)移性大腸癌LOP位點(diǎn)突變患者接受免疫治療(nivolumab或ipilimumab/nivolumab)2、3線治療，均取得客觀療效并持續(xù)治療(平均治療時(shí)間15mo)。

結(jié)論：PMC分類器專門識別導(dǎo)致校對功能喪失的極點(diǎn)突變，表現(xiàn)優(yōu)于人工精選數(shù)據(jù)庫和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法。使用極突變作為免疫治療選擇標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)應(yīng)該僅限于那些引起LOP的極突變。

研究贊助商：美國國立衛(wèi)生研究院、其他政府機(jī)構(gòu)、美國國立衛(wèi)生研究院

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆 

【3549】目前以家族病史為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌篩查指南對于早期發(fā)現(xiàn)和潛在預(yù)防年輕病例是否足夠？

第一作者：Y. Nancy You, Department of Colon and Rectal Surgery,University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：發(fā)現(xiàn)和預(yù)防年輕發(fā)病的結(jié)直腸癌(YOCRC，診斷為50歲以下)的策略至關(guān)重要。已制定的高危篩查指南(SGS)旨在檢測/預(yù)防由遺傳綜合征引起的YOCRCs。對于非遺傳性YOCR，平均風(fēng)險(xiǎn)篩查被考慮在較早的年齡，但基于家族史(FH)的高風(fēng)險(xiǎn)篩查研究較少。我們的目的是確定患有FH的非遺傳性YOCRC的比例，并確定現(xiàn)有的SGS是否可以發(fā)現(xiàn)/預(yù)防這些病例。

方法：回顧394例連續(xù)接受手術(shù)切除的青年大腸癌患者的腫瘤MMR狀態(tài)、家系和基因檢測。排除那些已知/疑似遺傳性綜合征(根據(jù)表型、MMR狀態(tài)和/或生殖系突變)的患者(N=65)。對329例結(jié)直腸癌患者的一級或二級親屬(FDR、SDR)和診斷年齡進(jìn)行了家系分析。計(jì)算基于FH的CRC篩查的推薦年齡和YOCRC診斷年齡之間的差距。

結(jié)果：89例(27%)非遺傳性YOCRC患者的FH為結(jié)直腸癌。診斷年齡中位數(shù)為45歲；腫瘤多來自遠(yuǎn)端結(jié)腸(22%)和直腸(60%)，III期(48%)和IV期(27%)。21名(24%)患者在64歲(中位數(shù))時(shí)被診斷為22個(gè)FDR，71名(80%)患者在65歲(中位數(shù))時(shí)被診斷為92個(gè)SDR。13例(15%)FH為YOCRC。現(xiàn)有的SGS認(rèn)為39名患者(44%)處于高危狀態(tài)，其余患者平均風(fēng)險(xiǎn)(見表)。28例(31%[或46.52%])患者在YOCRC診斷前就開始篩查了。但在其余61名(69%[或43，48%])患者中，YOCRC診斷比推薦篩查年齡提前了5.3[或3.9]歲(表)。

結(jié)論：27%的非遺傳性YOCRC患者存在FH；15%的YOCRC患者存在FH。在近一半的患者中，YOCRC被診斷為比FH篩查的推薦年齡早了幾年，即使假設(shè)完全采用SG并在45歲開始進(jìn)行平均風(fēng)險(xiǎn)篩查。提煉現(xiàn)有的基于FH的SGS可能會產(chǎn)生潛在的影響。

研究贊助商：安德森大學(xué)癌癥中心臨床創(chuàng)新者獎(jiǎng)

編譯：陜西省中醫(yī)醫(yī)院 胡博帆