【3510】局部晚期直腸癌（STELLAR）短期放療加化療與長期放化療的多中心、隨機(jī)、Ⅲ期試驗：最終報告

First Author: Jing Jin, Department of Radiation Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China

背景：本文報道了局部晚期直腸癌（LARC）患者短期放療（SCRT）聯(lián)合化療與長期放化療（LCRT）的Ⅲ期試驗結(jié)果。

方法：將經(jīng)MRI診斷為直腸遠(yuǎn)端或中三分之一、T3-T4和/或N+腺癌的患者隨機(jī)分為實驗組和對照組。實驗組患者接受dscrt（25gy/5次/5d），對照組患者接受LCRT（50gy/25次/35d），兩組患者術(shù)前治療6～8周后同時行卡培他濱治療。實驗組和對照組術(shù)后分別給予CAPOX 2～6個療程的化療。本試驗為多中心、隨機(jī)、非劣效、III期研究，所有患者均來自中國16家醫(yī)院。本研究的主要終點是3年無病生存率（DFS）。

結(jié)果：2015年8月30日至2018年8月27日，共隨機(jī)入組599例。最后，591名意向治療（TT）人群被納入肛門is，298名患者被分配到SCRT后化療，293名患者被分配到CRT。在實驗組和對照組中，CT3和CT4分別占82.3%和84.6%，15.4%和12.3%，mrn陽性率約為85%（85.6%和84.0%），實驗組和對照組術(shù)前治療完成率分別為82.6%vs95.2%（p<0.001）和74.8%vs93.2%（p<0.001）。465例手術(shù)患者中，16.6%和11.8%的患者獲得了PCR（p=0.134）�？紤]到術(shù)前治療，實驗組的PCR+CCR總發(fā)生率為22.5%，顯著高于對照組（12.6%，p=0.001）。中位隨訪35.0個月，實驗組與對照組的HR為0.883，單側(cè)非劣性p值<0.001，證實了非劣性假設(shè)。實驗組3年時發(fā)生DFS和OS的概率分別為64.5%和86.5%，對照組分別為62.3%和75.1%。實驗組OS率明顯高于對照組（p=0.036），無轉(zhuǎn)移生存率和局部復(fù)發(fā)率無顯著性差異。

結(jié)論：對于高危因素的LARC，SCRT聯(lián)合序貫療法不劣于CRT，可作為lcrt的替代方案，同時SCRT聯(lián)合化療較CRT有更高的CCR+PCR和3年生存率。然而，長期結(jié)果需要進(jìn)一步隨訪。

臨床試驗信息:Clinical trial information: NCT00833131. Research Sponsor: Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine.

參考文獻(xiàn)：Jing Jin, et al，A multicenter, randomized, phase III trial of short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR): The final reports.2021 ASCO.abs 3510

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3511】局部晚期直腸癌（LARC）患者術(shù)前放化療（CTRT）加阿維魯單抗（AVE）的II期研究：AVANA研究

First Author: Lisa Salvatore, Oncologia Medica, Comprehensive Cancer Center, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli–IRCCS, Universita Cattolica del Sacro Cuore, Rome,  Italy

背景：預(yù)處理CTRT被認(rèn)為是治療LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在LARC患者中，CRT可以誘導(dǎo)低新抗原負(fù)荷腫瘤（如錯配型結(jié)直腸癌）的抗原釋放，并激活樹突狀細(xì)胞，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌免疫反應(yīng)，新佐劑CTRT增加腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，強烈建議采用RT和PD-1/PD-L1通路阻斷的新佐劑組合策略�；�于這些考慮，我們設(shè)計了AVANA研究來研究Ave與preopCTRT聯(lián)合應(yīng)用在LARC中的作用。

方法：這是一項意大利多中心的II期研究，患者可切除LARC，定義為至少存在以下特征之一：CN+，CT4高風(fēng)險CT3，接受標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前CTRT（卡培他濱825 mg/sqm/bid 5天/周+50）。4 Gy，2次（5周和5周以上），加上6個周期，平均每2周10 mg/Kg。術(shù)后8～10周行全直腸系膜切除術(shù)。主要終點是PCR率，定義為無可用腫瘤細(xì)胞yp-TONO的組織學(xué)完全消退。次要終點是RO切除率、腫瘤分期、局部復(fù)發(fā)、括約肌保留率、無進(jìn)展生存率、總生存率、安全性以及探索性預(yù)測和預(yù)后生物標(biāo)志物的評估。假設(shè)假設(shè)PCR率為15%，顯著性水平為5%（單側(cè)），冪次為80%，則需要101個pts的樣本量來檢測PCR率10%的絕對增量（從15%到25%）。如果我們至少在22個點觀察到PCR，則可考慮對實驗組進(jìn)行進(jìn)一步研究。

結(jié)果：2019年4月至2020年11月，共有101名可切除LARC患者在10個意大利中心登記。中位年齡為63歲（23-82歲），62歲（61歲）。4%的患者為男性93例（92%）在基線檢查時有ECOG PS O，94例（93%）和16例（16%）患者有CN+和CT4LARC。所有臨時秘書處都完成了入職培訓(xùn)階段。在96例可評價為病理反應(yīng)的患者中，22例（23%）獲得了PCR，59例（6.1%）獲得了PCR。5%）pts是一種主要的病理反應(yīng)（正在進(jìn)行中央審查）目前，只有39例pts的微衛(wèi)星狀態(tài)可用，其中只有一例不穩(wěn)定。3～4級非免疫和免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為8%和4%。阿維魯單抗在101例中有9例早期被破壞，主要是由于毒性。

結(jié)論：術(shù)前CTRT聯(lián)合Ave具有良好的療效和安全性。根據(jù)我們的統(tǒng)計考慮，實驗方案將被考慮作進(jìn)一步的研究。最新結(jié)果將在大會期間公布。由GONO贊助，默克部分支持。EUDRACT 2017-003582-10。

臨床試驗信息:Clinical trial information: NCT03854799. Research Sponsor: Gruppo Oncologico del Nord Ovest (GONO Group), Pharmaceutical/Biotech Company.

參考文獻(xiàn)：Lisa Salvatore, et al，Phase II study of preoperative (PREOP) chemoradiotherapy (CTRT) plus avelumab (AVE) in patients (PTS) with locally advanced rectal cancer(LARC): The AVANA study.2021 ASCO.abs 3511

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3512】GEMCAD 1601 PIER trial：直腸系膜陰性（MRF）同時KRAS, NRAS, BRAF, PI3KCA野生型（4WT）的T3直腸癌采用新輔助mFOLFOX 6聯(lián)合帕尼單抗的II期臨床試驗

First Author: Carlos Fernandez-Martos, Hospital Quironsalud, Valencia, Spain

背景：晚期4種基因野生型的晚期結(jié)直腸癌采用化療聯(lián)合抗EGFR治療對比單獨化療可提升治療反應(yīng)率。臨床分期T3直腸癌采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶新輔助治療可提升病理緩解率。我們假設(shè)聯(lián)合FOLFOX 和帕尼單抗能改善4種基因野生型的晚期結(jié)直腸癌治療結(jié)果。

方法：PIER是一個研究者發(fā)起的II期，單臂，多中心試驗，用于評估m(xù)FOLFOX6 聯(lián)和帕尼單抗新輔助治療在年齡小于75歲，中心的MRI評估為T3和直腸系膜陰性的4種基因野生型直腸癌的安全性和有效性。這些病人接受括約肌保存的R0手術(shù)。病人接受6周期化療并接受MRI再評估和乙狀結(jié)腸檢查。沒有進(jìn)展的病人最后一周期化療后4周接受全系膜直腸切除。進(jìn)展病人接受術(shù)前同步放化療。主要終點是PCR，該研究遵循了2階段西蒙的MiniMax設(shè)計(P0為16%，P1為35%，alpha和beta為0.1)。目標(biāo)樣本量是35個病人，如果9個或更多達(dá)到PCR，結(jié)果被視為有效。我們提出主要和早期次要終點。

結(jié)果：2017.9~2020.6，90個病人被篩選，（56人排除，42人因為突變，12人因為中心影像評估差異）34人入組。在意向性治療人群中，11人達(dá)到PCR（32.3%[95% 可信區(qū)間17.39-50.53]）和17人幾乎達(dá)到完全病理反應(yīng)(Mandard 1+2) (52.9%)。臨床完全或接近完全緩解占50%，沒有進(jìn)展病人。R0切除和病理環(huán)周切緣陰性是100%。誘導(dǎo)完成率是88%。新輔助G3/4級毒性發(fā)生54%，和使用FOLFOX/P安全性是一致的。G3/4術(shù)后相關(guān)毒性是19%，一個病人需再次手術(shù)。

結(jié)論：這項研究達(dá)到了療效的臨界值。mFOLFOX6聯(lián)合帕尼單抗作為新輔助治療對核磁分期T3、MRF陰性和4WT直腸癌無意外毒性，有效且安全，與我們以前的未經(jīng)分子選擇的類似人群研究相比，pCR率更高（GEMCAD 0801；The Oncologist 2014年）。

這項研究被Amgen S.A發(fā)起，臨床試驗信息：NCT03000374

參考文獻(xiàn)：: Carlos Fernandez-Martos，Phase II trial of neoadjuvant mFOLFOX 6 with panitumumab (P) in T3 rectal cancer with clear mesorectal fascia (MRF) and KRAS, NRAS, BRAF, PI3KCA wild type (4WT). GEMCAD 1601 PIER trial. 2021 ASCO, abs 3512

編譯：李旭  審核：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3513】 BEACON研究中BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）既往治療患者（pts）臨床獲益的分子相關(guān)性

First Author: Scott Kopetz, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景: 在隨機(jī)3期BEACON研究中，安可拉非尼+比尼替尼+西妥昔單抗（enco/bini/cetuximab；三聯(lián)療法）和安可拉非尼+西妥昔單抗（兩聯(lián)療法）方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，提高了先前治療過BRAF V600E突變型mCRC患者的總生存率和客觀有效率。為了確定臨床結(jié)果的分子相關(guān)性，我們在研究中對來自治療組患者的腫瘤進(jìn)行了分子分析。

方法：基線腫瘤樣本通過免疫組化NeXT全基因組測序（WES）和全轉(zhuǎn)錄組測序（WTS）回顧性分析(Personalis, Menlo Park, CA, USA)，BRAF-突變 (BM) 和一致分子亞型（CMS）使用已發(fā)布的分類分析確定。用基因組變異分析評價通路活性，評價不同亞型目的腫瘤的療效。分子特征和治療的臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)和相互作用分析正在進(jìn)行中，并將被提出。

結(jié)果：采用WES和/或WTS對665例隨機(jī)患者中的527例（79.2%）進(jìn)行基線腫瘤樣本分析。生物標(biāo)志物分析數(shù)據(jù)集代表了整個具有相似的臨床結(jié)果的治療人群。在WTS分析的460例患者中三藥組165/224例[73.7%]，雙藥組146/220例[66.4%]，對照組149/221例[67.4%]），84.6%被歸類為CMS1（n=225）或CMS4（n=164）。歸類為BM1的患者比例為32.2%（n=148），其中大部分（84.5%）為CMS4，而歸類為BM2的患者中許多（67.8%，n=312）為CMS1（64.7%）。在BM1和CMS4腫瘤中，炎癥反應(yīng)和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化基因的表達(dá)升高，細(xì)胞周期基因的表達(dá)降低。有CMS4和/或BM1腫瘤的患者在三藥組中的應(yīng)答率較高（CMS4:33.3%[95%CI:21.7–46.7]；BM1:33.3%[95%CI:21.4–47.1]），與雙藥組比（CMS4:19.2%[95%CI:9.6–32.5]；BM1:14.9%[95%CI:6.2–28.3]）。

結(jié)論：在BRAFV600E突變型mCRC中觀察到的分子特征和生物學(xué)特性表明，具有特定分子特征的患者子集可能從三藥聯(lián)合療法獲得比雙藥聯(lián)合療法更大的臨床益處。此外，這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步了解BRAF突變型mCRC的生物學(xué)特性，從而在未來的研究中為選擇的患者提供可能的新的方案，以改善臨床結(jié)果。

臨床試驗: NCT02928224. 研究發(fā)起人: Pfizer.

參考文獻(xiàn)：Scott Kopetz.Molecular correlates of clinical benefit in previously treated patients (pts) with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC) from the BEACON study.2021 ASCO,abs 3513.

編譯：貴陽市第二人民醫(yī)院 李旭 

【3514】 一線抗EGFR治療后獲得性突變較罕見

First Author: Christine Megerdichian Parseghian，The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景: 經(jīng)抗EGFR治療的缺乏RAS突變的結(jié)直腸癌（CRC）被認(rèn)為是通過遺傳多樣性和克隆進(jìn)化的重復(fù)過程進(jìn)化的。在KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1和EGFR中獲得性突變是抗EGFR難治人群獲得性耐藥的已知機(jī)制。然而，突變在一線治療中的發(fā)生率并不確定，因為抗EGFR的大多數(shù)經(jīng)驗來源于1線治療外。

方法：我們分析了3個大型隨機(jī)3期試驗中入選的RAS/BRAF/EGFR突變 晚期結(jié)直腸癌患者的配對血漿樣本，這些患者接受了抗EGFR治療，在一個優(yōu)化了極低等位基因頻率（PlasmaSelect-R™ and Resolution Bio™）的平臺上采集配對基線（BL）和進(jìn)展時間（PRO）血漿樣本進(jìn)行ctDNA測序. 一項1線研究得出的BL和PRO的突變發(fā)生率（“203”；FOLFOX± 帕尼單抗（panitumumab）與2項研究在第三行設(shè)置（3線；“007”; 帕尼單抗+最佳支持治療[BSC]與BSC對比；和3線；“763”; 帕尼單抗與西妥昔單抗對比），通過ctDNA分析評估獲得性耐藥突變的頻率。

結(jié)果：對于有可用配對血漿樣本的患者（n=112，“203”研究中；n=89，“007”研究中；n=274，“763”研究中），與3線“763”年和“007”年研究相比，1線“203”研究中含有EGFR的組中至少一種KRAS、NRA、BRAF、MAP2K1或EGFR MT的獲得在進(jìn)展后樣本中明顯較少（分別為6.8%和50.4%和39.6%；p<0.001）。在“203”和“007”研究中，不含EGFR的組中，獲得性突變的發(fā)生率分別為7.5%和0%（p=1）。在3線研究中，EGFR組和不含EGFR組獲得性突變的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.001），而在1線研究中差異不顯著。此外，在接受抗EGFR治療的兩個3線研究中，經(jīng)歷CR、PR或SD的患者獲得的突變作為最佳反應(yīng)的比那些PD患者多（分別為53.6%和33.3%；p<0.001）。這種關(guān)系在1線治療環(huán)境下不顯著（7.7%對0%；p=1）。KRAS、NRAS、EGFR、BRAF和MAP2K1亞克隆突變（rMAF<25%）在129例（27%）BL中出現(xiàn)�；�于EGFRi選擇腫瘤中罕見的突變細(xì)胞的假設(shè)，我們預(yù)計基線樣本中任何先前存在的亞克隆都會擴(kuò)增。然而，與預(yù)期相反，這些亞克隆在進(jìn)展時很少擴(kuò)展為克�。�12.4%）。

結(jié)論：與預(yù)期相反，1線治療后很少出現(xiàn)獲得性KRA、NRA、BRAF、EGFR或MAP2K1 突變。在3線治療后，選擇壓力似乎會增加獲得性突變的頻率，但在進(jìn)展過程中，先前存在的亞克隆突變似乎不是獲得性突變的主要來源，這意味著也可能有一個短暫的突變過程驅(qū)動抗性，而不是先前存在的克隆的擴(kuò)展。這些發(fā)現(xiàn)對正在進(jìn)行和計劃中的抗EGFR再激發(fā)研究具有重要意義。

 研究發(fā)起人: 安進(jìn)公司.

參考文獻(xiàn)：Christine Megerdichian Parseghian.Session Rarity of acquired mutations (MTs) after first-line therapy with anti-EGFR therapy (EGFRi).2021 ASCO,abs 3514.

編譯：貴陽市第二人民醫(yī)院 李旭 

【3515】 來自CALGB/SWOG 80405研究中的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總體生存率（OS）和對貝伐單抗（Bev）或西妥昔單抗（Cet）的反應(yīng)受到免疫特征影響

First Author: Federico Innocenti, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC

背景: CALGB/SWOG 80405是一項隨機(jī)3期臨床試驗，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1線治療采用貝伐單抗、西妥西單抗，或兩者聯(lián)合化療。貝伐和西妥昔兩者在OS上沒有不同。我們研究了所有三組的免疫標(biāo)記對OS的影響，并分析了Cet和Bev兩組之間OS的差異。

方法：通過RNA測序?qū)?78例原發(fā)腫瘤進(jìn)行了分析。測量TGF-b，細(xì)胞毒性T細(xì)胞，傷口愈合因子，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和INF-c的免疫特征以及CD8 + T細(xì)胞，靜息記憶的CD4 + T細(xì)胞，激活記憶的CD4 + T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞M1和M2，及激活的肥大細(xì)胞。采用多變量Cox比例風(fēng)險模型應(yīng)用協(xié)變量的彈性凈罰分（年齡，種族，性別，所有RAS和BRAF V600E突變）。對于相關(guān)的特征碼，計算OS的最佳截止值。

結(jié)果：在研究的所有三組中，巨噬細(xì)胞M2（HR 6.81，95％CI 3.56-30.16）和TGF-b（HR 1.37，95％CI 1.03-2.10）的高表達(dá)與低表達(dá)相比降低了OS。與低表達(dá)相比，漿細(xì)胞的高表達(dá)（HR 0.52，95％CI 0.27-0.83）和激活記憶的CD4 + T細(xì)胞（HR 0.34，95％CI 0.10-0.65）可以增加OS。使用來自這4個特征的最佳截止值，對患者進(jìn)行了分類，以確定它們是否具有與增加的OS相關(guān)的4、3、2、1或0個有益特征。在所有研究組（N=469，在考慮了協(xié)變量后），中位（95%CI）OS從42.5（35.8-47.8；N=79）至31.0（28.8-34.4）；N=177），25.2（20.6-27.9）；N=144）和17.0（13.5-20.4；N=69）個月，受益特征數(shù)分別從4個月減少到3個月、2個月和0-1個月（由于患者數(shù)量較少而合并）（p=3.48e-11）。在Bev組（N = 205）中，與低表達(dá)（HR 6.6，95％CI 2.7-67.1）相比，高表達(dá)的巨噬細(xì)胞M2降低了OS。在Cet組（N = 165），巨噬細(xì)胞M2的高表達(dá)與低表達(dá)相比具有降低的OS（HR 4.3，95％CI 2.1-79.8）；與任一特征的低表達(dá)相比，漿細(xì)胞的高表達(dá)（HR 0.36，95％CI 0.06-0.55）和激活記憶的CD4 + T細(xì)胞（HR 0.37，95％CI 0.03-0.98）導(dǎo)致OS增加。在患者 OS方面漿細(xì)胞特征與Bev和Cet相互影響（相互作用p=0.009）。

結(jié)論：mCRC患者的腫瘤免疫特征是生存的決定因素。在接受Bev和cet聯(lián)合治療的患者中，免疫特征影響治療反應(yīng)。這些結(jié)果為治療選擇和包括免疫檢查點抑制劑在內(nèi)的新型活性組合的開發(fā)提供了新的標(biāo)志物。

研究發(fā)起人: U.S. National Institutes of Health

參考文獻(xiàn)：Federico Innocenti.Immune signatures to affect overall survival (OS) and response to bevacizumab (Bev) or cetuximab (Cet) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) of CALGB/SWOG 80405 (Alliance).2021 ASCO,abs 3515.

編譯：貴陽市第二人民醫(yī)院 李旭

【3516】多光譜免疫熒光(m-IF)檢測腫瘤免疫微環(huán)境(TIME): NRG腫瘤學(xué)/NSABP C-08中標(biāo)志物與預(yù)后和貝伐單抗(bevacizumab, bev)獲益的相關(guān)性

作者:Katherine L. Pogue-Geile, NSABP/NRG Oncology, Pittsburgh, PA

背景：本研究的目的是量化不同的分子腫瘤免疫微環(huán)境包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、蛋白質(zhì)免疫檢查點(ICPs), 確定它們與C-08患者的臨床結(jié)果和治療獲益的相關(guān)性。

方法：使用m-IF和Vectra病理系統(tǒng)對1509例C-08患者的腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行評估。使用3個m-IF面板定量評估基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤(panCK)區(qū)域的T細(xì)胞(CD3、CD8、CD45RO、FOXP3)、巨噬細(xì)胞(CD68、CD163)和ICPs (PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、OX40)。主要目的是確定間質(zhì)區(qū)和腫瘤區(qū)總生存率(OS)與CD8高表達(dá)(前3位)和低表達(dá)(前3位)之間的關(guān)系。檢測所有標(biāo)記物與OS和無復(fù)發(fā)間期(RFI)的相關(guān)性，并使用Cox模型和中位數(shù)切割點進(jìn)行貝伐單抗預(yù)測。

結(jié)果：基于我們預(yù)先設(shè)定的分析，CD8細(xì)胞高表達(dá)的患者有更好的OS, HR=0.66 (95%CI: 0.49-0.88)， p=0.005，但CD8細(xì)胞高表達(dá)的患者未從貝伐單抗中獲益。所有T細(xì)胞和雙染色CD8/PD-1與RFI延長相關(guān)。CD3、CD8、CD68、PD-1、PD-L1和LAG3細(xì)胞與OS延長相關(guān)。PD-1和CD8/PD-1與表達(dá)缺失(dMMR)和正常表達(dá)(p)MMR患者的RFI相關(guān)，而TIM3、CD3/CD45RO和CD163僅與dMMR患者的RFI相關(guān)。在dMMR患者中，CD8細(xì)胞與貝伐單抗獲益(RFI)之間存在關(guān)聯(lián)，HR為0.27 (95% CI: 0.1-0.73)， p=.01和OS,HR=0.27, (95% CI: 0.12-0.64), p=0.0028，但相互作用并不顯著。單染色CD8、PD-1和雙染色CD8/PD-1細(xì)胞與dMMR患者的貝伐單抗獲益相關(guān)，但與pMMR患者的貝伐單抗毒性相關(guān)。然而，腫瘤中PD-1和PD-L1細(xì)胞>1 %的患者(n=197，包括76個dMMR, 100個pMMR和21個未知)獲得了顯著的貝伐單抗獲益(int p=.0056)。

結(jié)論：CD8細(xì)胞與較好的OS相關(guān)，但與貝伐單抗獲益無關(guān)。在整個隊列中，所有T細(xì)胞和PD1、PD-L1和LAG3細(xì)胞都與更好的預(yù)后相關(guān)，但當(dāng)對患者進(jìn)行MMR狀態(tài)分層時，它們與預(yù)后的相關(guān)性和貝伐單抗獲益出現(xiàn)了差異。PD-1、CD8和CD8/PD-1細(xì)胞在pMMR中與貝伐單抗毒性相關(guān)，而在dMMR中與貝伐單抗受益相關(guān)。無論MMR狀態(tài)如何，PD-1和PD-L1高表達(dá)與貝伐單抗獲益的顯著交互作用可能是偶然發(fā)現(xiàn)的。然而，VEGF具有免疫抑制作用，而無論MMR狀態(tài)如何，在PD-L1和PD-1高表達(dá)的腫瘤中，貝伐單抗可能會阻斷這些作用。NCT: 00096278 PA DOH, U10CA-180868, -180822, -196067, Genentech, Sanofi; NSABP.臨床試驗信息:00096278。研究發(fā)起人:美國國立衛(wèi)生研究院，其他基金會，其他政府機(jī)構(gòu)，制藥/生物技術(shù)公司。

【3517】IDEA數(shù)據(jù)庫中的II/III期早期結(jié)直腸腺癌的氟尿嘧啶和奧沙利鉑輔助化療的依從性、毒性和效果

第一作者: Elisa Fontana, Sarah Cannon研究所，英國，倫敦

背景：早期結(jié)直腸癌(eoCRC，年齡< 50歲)的發(fā)病率正在逐步上升。對于預(yù)期壽命長于晚期CRC (loCRC，年齡≥50歲)的人群，決定輔助治療(adjTx)方案和療程時應(yīng)考慮輔助治療的依從性、毒性(tox)和預(yù)期效果。

方法：使用IDEA數(shù)據(jù)庫中6個隨機(jī)試驗中II/III期患者的數(shù)據(jù)，比較eoCRC與loCRC的特征、治療的依從性和不良反應(yīng)事件。為了減少年齡/共病導(dǎo)致的非腫瘤相關(guān)死亡的混雜因素，采用分層Gay k-樣本檢驗比較復(fù)發(fā)時間(TTR)和腫瘤特異性生存時間(CSS)。5年腫瘤相關(guān)死亡率(CSM)采用調(diào)整累積發(fā)病率函數(shù)來評價。采用分層COX模型和調(diào)整COX模型比較3年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)。

結(jié)果：在納入的16349例患者中，1564例(9.6%)為eoCRC。與loCRC相比，eoCRC在男性患者中比例較低(51% vs 57%， p < 0.01)，狀態(tài)更佳(PS0 86% vs 80%，p<0.01)， T分期相近(% T1-3/T4:76/24和77/23,p = 0.97), N2期比例更高(24%比22%,p < 0.01),更有可能按計劃完成輔助治療(83.2%比78.2%,p < 0.01),可以接受更高的治療強度，特別是達(dá)6個月的輔助治療 (奧沙利鉑劑量強度75% vs 72%,p < 0.01;卡培他濱85% vs 78%，p<0.01;5FU 85% vs 82%，p<0.01)。eoCRC中胃腸道毒性更常見(任何級別惡心58% vs 45%，p<0.01;任何級別嘔吐22% vs 16%，p<0.01);血液學(xué)毒性作用在loCRC中更常見(62% vs, 69%，p = < 0.01);任何級別的神經(jīng)病變發(fā)生率相似(75%)。臨床結(jié)果估計和比較見表。值得注意的是，高危III期(T4/N2) eoCRC的3年無復(fù)發(fā)生存率顯著降低(54% vs 64%， HRadj0.74, p < 0.01)。

結(jié)論：eoCRC的輔助治療依從性優(yōu)于loCRC，與預(yù)期一致。而在高風(fēng)險II期和低風(fēng)險III期患者中，腫瘤特異性結(jié)果無差異，在高風(fēng)險III期，年輕及較高的復(fù)發(fā)率和CRC死亡風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)；盡管輔助化療強度更高，但腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性。臨床試驗信息:NCT00749450 (SCOT);NCT00646607(托斯卡)；Nct01150045 (calgb / swog 80702);NCT00958737;研究發(fā)起者:EORTC GI Group支持匯總分析，ACHIEVE由日本癌癥多學(xué)科治療基金會(JFMC)支持，Yakult Honsha有限公司資助；CALGB/SWOG 80702獲得U10CA180821、U10CA180835、UG1C等資助。

【3518】年輕的成年結(jié)直腸癌幸存者和他們的醫(yī)務(wù)人員之間關(guān)于生育問題的討論情況

作者:Julia Stal，南加州大學(xué)洛杉磯分校

背景: 臨床指南提示腫瘤學(xué)家應(yīng)與具有生殖能力的患者討論潛在的腫瘤治療導(dǎo)致的不孕不育。由于腫瘤的位置和多模式治療的使用，年輕的成年結(jié)直腸癌(CRC)患者發(fā)生治療相關(guān)不孕癥的風(fēng)險增高。

方法:與一個全國年輕的成年CRC幸存者(目前年齡在50歲以下)患者宣傳組織合作進(jìn)行了一項在線的橫斷面調(diào)查。調(diào)查要求幸存者說明是否有醫(yī)生告訴過他們治療后生育能力的潛在問題，以及他們是否在接受癌癥治療前儲存了卵子/胚胎(女性)或精子(男性)。那些報告自己沒有保持生育能力的患者應(yīng)說明原因(不確定;我選擇不去;我不知道這是一個選擇;我想儲存，但負(fù)擔(dān)不起;我想這么做，但我的治療不允許)。

結(jié)果:共有234名結(jié)腸(N=86)或直腸(N=148)癌癥幸存者被納入研究(男性[61.9%]和白人[77.9%]見表)。大多數(shù)受訪者被診斷為II期(55.8%為結(jié)腸癌，61.6%為直腸癌)。超過一半的男性和女性幸存者表明，他們的醫(yī)生在治療后沒有告訴他們生育能力方面的問題，75%的人在癌癥治療前沒有儲存卵子/胚胎或精子。其中，超過20%的人支持“我想要，但負(fù)擔(dān)不起”，超過20%的人支持“我不知道這是一個選擇”。

結(jié)論:在本研究中，大多數(shù)CRC幸存者從未與他們的醫(yī)生討論過生育問題，這表明幸存者沒有接受或未被喚起全面的、與指南一致的癌癥治療。此外，五分之一的人不知道保留選擇，這表明在進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳�育咨詢時存在潛在的醫(yī)療和/或醫(yī)務(wù)人員方面的忽視。生育保留費用是提供護(hù)理的另一個障礙。提供治療方案的人員必須確�；颊呒皶r接受生育方面的建議，包括保留生育能力的選擇，以減輕癌癥治療的晚期影響，以確保有生育潛力的CRC患者的最佳生活質(zhì)量。研究發(fā)起者:來自兒童腫瘤學(xué)組的Aflac Archie Bleyer青少年和青年成人腫瘤學(xué)青年研究者獎。來自南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心的NCI癌癥中心支持基金提供了額外的支持。

【3519】早期結(jié)直腸癌的微生物群特征、整體甲基化和免疫景觀

第一作者：Ning Jin，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校

背景:自1990年初以來，年輕的成年(< 50歲)結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)發(fā)病率以每年2%的速度快速增長。大約20%的早期結(jié)直腸癌(EO CRC)是由種系基因突變引起的。然而，散發(fā)性EO CRC的病因尚不清楚。研究表明，環(huán)境因素如西餐(高脂肪低纖維)可能與散發(fā)性EO CRC的發(fā)病率增加有關(guān)。腸道微生物群分解并發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物在維持腸道上皮細(xì)胞的完整性和免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，這些微生物的代謝產(chǎn)物可能通過改變表觀遺傳酶的活性或修改表觀遺傳修飾所需輔助因子的可用性來影響宿主的表觀基因組。我們研究的目的是將腫瘤內(nèi)微生物群與EO CRC的甲基化模式和免疫細(xì)胞的構(gòu)成聯(lián)系起來。

方法:共有358個CRC病例,包括54例EO CRC(年齡< 50歲)和304例晚期(LO)CRC(≥50歲), 結(jié)腸腺癌(COAD)和直腸腺癌(READ)的甲基化匹配組(Infinium HM450), RNA序列 (Illumina HiSeq),每位患者和臨床病項信息均來自腫瘤基因組數(shù)據(jù)庫(TCGA)。我們對EO CRC和LO CRC之間的腫瘤內(nèi)微生物群組成、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)和甲基化譜進(jìn)行了表型分析和比較。

結(jié)果:與LO CRC相比，EO CRC具有獨特的微生物分布、基因表達(dá)和甲基化模式。并發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌、真菌和病毒等跨界的非人類序列，其發(fā)生率與其他菌群(如梭桿菌)的報告值一致。盡管在年輕的成年組中預(yù)計會出現(xiàn)高甲基化(稱為生物年齡)，但EO CRC病例表現(xiàn)出整體的低甲基化。差異表達(dá)基因的通路過表達(dá)分析顯示，EO CRC中p53和戊糖磷酸通路顯著激活，核苷酸重新合成顯著增強。跨數(shù)據(jù)集的整合顯示，微生物與炎癥體通路正相關(guān)，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)正相關(guān)，與CD4記憶T細(xì)胞負(fù)相關(guān)。

結(jié)論:這些數(shù)據(jù)表明，大腸癌相關(guān)的微生物群可能與表觀遺傳調(diào)控和宿主免疫應(yīng)答相關(guān)。研究發(fā)起者:俄亥俄州立大學(xué)內(nèi)部撥款(內(nèi)科醫(yī)學(xué)種子撥款)。