免疫檢查點抑制劑激活了針對腫瘤細胞的免疫反應，使癌癥治療發(fā)生了革命性的變化。然而，這些藥物對大量的患者--包括結直腸癌患者--并不那么有效。

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫(yī)院和瑞士日內瓦大學的研究人員對某些類型的結直腸癌為什么對免疫檢查點抑制劑沒有反應提供了新見解，并開發(fā)出一種克服其抵抗性的策略。相關研究結果近期發(fā)表在PNAS期刊上，論文標題為“Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy”。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學院放射腫瘤學教授Rakesh K. Jain博士說，“結直腸癌是美國和全世界癌癥相關死亡的第二大原因。結直腸癌患者死亡的一個主要原因是出現(xiàn)肝轉移，即癌癥擴散到肝臟。”

Jain解釋說，大多數(shù)擴散到肝臟的結直腸癌對免疫檢查點抑制劑沒有反應。當這些作者將這些結直腸癌細胞注射到小鼠后腹的皮下時（在這些動物中研究癌癥最常用的方法），這些癌細胞對免疫檢查點抑制劑反應良好，與結直腸癌患者的情況不同。為了解決這一差異，他們決定采取一種稱為原位移植的方法，將這些結直腸癌細胞注射到相關的解剖部位，例如原發(fā)性結直腸癌細胞生長的結腸，以及這些細胞轉移的肝臟。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學院放射腫瘤學副教授Dai Fukumura博士說，“我們發(fā)現(xiàn)這些結直腸癌小鼠模型對免疫檢查點抑制劑有很強的抵抗力，與患者的情況類似。我們的結果強調了癌細胞的生長環(huán)境如何影響免疫療法的有效性。另外，最重要的是，它們表明這些原位移植的癌癥模型應該被用來研究對免疫檢查點阻斷的抵抗性，就像在結直腸癌患者身上觀察到的那樣�！�

結腸類癌瘤病理圖，圖片來自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

為了確定肝轉移瘤如何對免疫檢查點阻斷產生抵抗性，Jain和他的同事們調查了小鼠肝轉移瘤中存在的免疫細胞組成，并將其與皮下注射的結直腸癌細胞進行比較。

論文第一作者、麻省總醫(yī)院研究員William W. Ho博士說，“我們發(fā)現(xiàn)肝轉移瘤缺乏某些免疫細胞--樹突細胞，它們是可以殺死癌細胞的稱為細胞毒性T細胞的其他免疫細胞的激活所需要的。我們在患者身上看到了類似的情況--他們的肝臟轉移瘤缺乏樹突細胞和活化的T細胞。”

當這些作者增加了肝轉移瘤中樹突細胞的數(shù)量（通過給小鼠提供一種叫做Flt3L的生長因子），這種處理導致腫瘤內的細胞毒性T細胞增加，并使腫瘤對免疫檢查點抑制劑變得敏感。

論文共同通訊作者、日內瓦大學免疫學教授Mikael J. Pittet博士說，“我們的研究強調了免疫治療研究中原位移植腫瘤模型的重要性，并強調了樹突細胞對于有效的免疫檢查點阻斷的相關性。它還指出了開發(fā)可以有效控制抵抗性結直腸癌的新療法的可能性。例如，F(xiàn)lt3L和免疫檢查點抑制劑的組合使用是一種令人關注的值得在臨床試驗中進行評估的治療方案�！�

參考資料： William W. Ho et al. Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2105323118.