在美國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率在2016年至2019年間每年下降2%~4%，這可能歸功于CRC的篩查，尤其是多靶點(diǎn)糞便DNA（mt-sDNA）檢測。

 2016年6月，美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）發(fā)布了一項(xiàng)使用一系列可接受的篩查方式（內(nèi)窺鏡、影像及基于糞便的檢測）進(jìn)行結(jié)直腸癌（CRC）篩查的A級(jí)建議。1 這是USPSTF首次將多靶點(diǎn)糞便DNA檢測（mt-sDNA，multitarget stool DNA）作為可接受的CRC篩查方式。

2021年9月，《JAMA Network Open》發(fā)表的一項(xiàng)利用縱向商業(yè)和醫(yī)療保險(xiǎn)管理索賠數(shù)據(jù)庫分析顯示，從2016年8月到2019年7月，45歲及以上人群中多靶點(diǎn)糞便DNA（mt-sDNA）檢測的使用穩(wěn)（越）步（來）增（越）加（多）：45-49歲，mt-sDNA檢測比例從1.1%，2.8%上升至10.3%，50歲及以上，mt-sDNA檢測比例從1.9%，5.9%上升至14.2%。2 在此期間，結(jié)腸鏡檢查和非mt-sDNA檢測的使用保持穩(wěn)定，而化學(xué)法糞便潛血檢測（FOBT）下降。

*USPSTF已經(jīng)注意到了化學(xué)法糞便潛血檢測（FOBT）的下降，并意識(shí)到FOBT不如免疫法糞便潛血檢測（FIT）靈敏度高，他們可能會(huì)勸阻FOBT的臨床使用

說到多靶點(diǎn)糞便DNA（mt-sDNA）的檢測產(chǎn)品，其代表就是Cologuard。Cologuard是美國分子診斷公司 Exact Sciences（精密科學(xué)）于2008年開發(fā)，并最終在2014年獲FDA批準(zhǔn)上市的非侵入性結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品，適用于篩查兩性45歲及以上具有結(jié)直腸癌平均風(fēng)險(xiǎn)的人群。

Cologuard的多靶點(diǎn)，主要體現(xiàn)在三類獨(dú)立的生物標(biāo)志物上（根據(jù)其SSED文件內(nèi)容，共包括11種不同的生物標(biāo)志物3）：

1）以基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化為特征的表觀遺傳DNA變化為目標(biāo)：具體的甲基化基因靶點(diǎn)包括N-Myc下游調(diào)控基因NDRG4和BMP3，已被證明在CRC中高甲基化，將提純的核酸通過亞硫酸氫鹽處理使沒有甲基化的C轉(zhuǎn)化為U，并使用特異性識(shí)別甲基化序列的引物和探針進(jìn)行檢測；

2）針對(duì)KRAS基因中的7個(gè)特定點(diǎn)突變：KRAS在CRC中的突變頻率為44.7%，主要集中在KRAS基因第二外顯子的12,13號(hào)密碼子位置，檢測KRAS的7個(gè)熱點(diǎn)突變（G12A，G12C，G12D，G12R，G12S，G12V及G13D）能夠識(shí)別90%以上的KRAS基因突變；

3）基于非DNA的，用于檢測大便隱血中的血紅蛋白：CRC篩查的常規(guī)手段，采用免疫法糞便潛血檢測（FIT），靈敏度更高；

此外，β-肌動(dòng)蛋白（ACTB）作為一種內(nèi)參基因，用于確認(rèn)和定量每個(gè)樣本中存在的人類DNA總量，指導(dǎo)結(jié)果的判讀及監(jiān)測樣本質(zhì)量。

Cologuard的最終結(jié)果是基于患者個(gè)體甲基化、突變和血紅蛋白檢測結(jié)果的綜合評(píng)分確定的。該評(píng)分是通過將患者的個(gè)體甲基化、突變和血紅蛋白測定結(jié)果乘以一個(gè)常數(shù)標(biāo)記特定權(quán)重因子來計(jì)算的。這些單獨(dú)加權(quán)的評(píng)分結(jié)果的總和決定了綜合評(píng)分（范圍0-1000），然后將其與分界值（183，即>183為陽性）進(jìn)行比較。

臨床性能方面，Cologuard對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）的檢測靈敏度為92.3%，對(duì)進(jìn)展期腺瘤（AA）的檢測靈敏度為42.4%，NPV分別為99.94%和94.79%，均優(yōu)于FIT（CRC，73.8%；AA，23.8%）。

來源于Cologuard的SEED文件

為什么Cologuard在結(jié)直腸癌篩查中的應(yīng)用越來越多呢？

這主要是因?yàn)镋xact Sciences采取了直接面向消費(fèi)者的營銷策略，其次美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）將Cologuard納入聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)Medicare，這可能是其檢測穩(wěn)步增加的原因，這種增加的趨勢有助于提高CRC的篩查率。除此以外，FDA進(jìn)一步擴(kuò)大Cologuard的適應(yīng)癥：將篩查年齡擴(kuò)大到≥45歲的人群也會(huì)提高其市場規(guī)模和應(yīng)用。

NCCN最新版的結(jié)直腸癌篩查指南（2021.V2版），將CRC的篩查年齡從≥50歲修改改成了≥45歲，同時(shí)，將 stool DNA test（糞便DNA檢測）正式更名為mt-sDNA test（多靶點(diǎn)糞便DNA檢測），并將建議篩查周期從周期不明確改為建議每3年一次。5

 NCCN V2.2021 CRC Screening

看國內(nèi)多靶點(diǎn)糞便DNA檢測                

Exact Sciences的Cologuard于2014年上市，至今7年，盡管其標(biāo)志物和檢測靶點(diǎn)并無專利保護(hù)，但國內(nèi)外未曾有類似mt-sDNA檢測產(chǎn)品上市，直至2020年11月，杭州諾輝健康針對(duì)結(jié)直腸癌篩查的“常衛(wèi)清（Coloclear）”獲得NMPA的批準(zhǔn)上市。

臨床性能方面，“常衛(wèi)清”對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）的檢測靈敏度為91.94%，對(duì)進(jìn)展期腺瘤（AA）的檢測靈敏度為63.47%；針對(duì)CRC和AA篩查特異性為 87.08%；CRC篩查陰性預(yù)測值 99.6%。6

2021年1月18日，國家癌癥中心中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組發(fā)布的《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020,北京）》將mt-sDNA檢測產(chǎn)品“常衛(wèi)清”納入結(jié)直腸癌篩查工具，推薦檢測周期為每3年一次。7

2021年8月，諾輝健康公布21H1業(yè)績，CRC篩查產(chǎn)品“常衛(wèi)清”實(shí)現(xiàn)收入1,420萬元人民幣，同比增長149%，實(shí)發(fā)貨量約1,211,500盒，同比增長392%�？梢妋t-sDNA在中國CRC篩查中也越來越多。

結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循“腺瘤—癌”序列，從癌前病變進(jìn)展到癌一般需要5～10年的時(shí)間，為疾病的早期診斷和臨床干預(yù)提供了重要時(shí)間窗口。及早篩查將有助于通過適宜臨床干預(yù)降低CRC發(fā)病率和死亡率。

參考資料：  1.Bibbins-Domingo  K, Grossman  DC, Curry  SJ,  et al; US Preventive Services Task Force.  Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement.   JAMA. 2016;315(23):2564-2575. 2.Fisher  DA, Princic  N, Miller-Wilson  LA, Wilson  K, Fendrick  AM, Limburg  P.  Utilization of a colorectal cancer screening test among individuals with average risk.   JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122269.  3.Stool DNA-Based Colorectal Cancer Screening Test Cologuard，SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA (SSED). 4.Souverijn John H M,Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening.[J] .N Engl J Med, 2014, 371: 187. 5.NCCN Guidelines Version 2.2021 Colorectal Cancer Screening. 6.KRAS 基因  突變及 BMP3/NDRG4 基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測試劑（PCR 熒光探針法-膠體金法）技術(shù)審評(píng)報(bào)告. 7.國家癌癥中心中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組，《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020,北京）》.