據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署  （IARC）  發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)  【1】  。結(jié)直腸癌  （CRC）  是全球年發(fā)病人數(shù)第三  （193萬(wàn)）  、年死亡人數(shù)第三  （94萬(wàn)）  的癌癥。 而在我國(guó)，結(jié)直腸癌年發(fā)病人數(shù)僅次于肝癌，2020年新增56萬(wàn)結(jié)直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直在上升。這主要是由于生活方式和環(huán)境因素對(duì)結(jié)直腸癌相關(guān)的腸道微生物的嚴(yán)重影響。 近年來，腸道細(xì)菌作為標(biāo)志物診斷結(jié)直腸癌已達(dá)到令人滿意的準(zhǔn)確性。

        2021年5月，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院  朱立新  團(tuán)隊(duì)、同濟(jì)大學(xué)  朱瑞新  團(tuán)隊(duì)等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：  Identification of microbial markers acrosspopulations in early detection of colorectal cancer   的研究論文  【3】  。

詳情：Nature子刊：基于糞便微生物標(biāo)志物的結(jié)直腸癌真正早篩   

       該研究  實(shí)現(xiàn)了基于糞便微生物標(biāo)志物的結(jié)直腸癌真正早篩  ，即結(jié)腸腺瘤  （CRA）  階段的篩查。同時(shí)，該工作也是緊抓我國(guó)政府頒布的《健康中國(guó)行動(dòng)2030》關(guān)鍵：關(guān)口前移，靶向炎癌轉(zhuǎn)化的標(biāo)志性工作。 然而，除了細(xì)菌以外，結(jié)直腸癌患者的真菌、古菌和病毒這些非細(xì)菌微生物群同樣也發(fā)生了顯著改變。這提醒了我們多界微生物在結(jié)直腸癌微生物群失調(diào)中的重要作用，然而，這一方向還沒有得到有效探索。 近日，同濟(jì)大學(xué)  朱瑞新  團(tuán)隊(duì)和中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院  朱立新  團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院  王慧  教授、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所  張國(guó)慶  教授和復(fù)旦大學(xué)  陳興棟  教授在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：  Multi-kingdommicrobiota analyses identify bacterial–fungal interactions andbiomarkers of colorectal cancer across cohorts   的研究論文  【2】  ，  開創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)了結(jié)直腸癌的多界微生物診斷  。 該研究是  迄今為止樣本量最大、最全面的基于宏基因組測(cè)序的結(jié)直腸癌患者的腸道微生物組研究  ，針對(duì)結(jié)直腸癌患者腸道微生物組的  四界微生物組  （古菌、細(xì)菌、真菌、病毒）  的多中心隊(duì)列研究，分析和繪制了全球八個(gè)結(jié)直腸癌人群隊(duì)列的四界微生物組圖譜，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌特異的細(xì)菌-真菌互作新機(jī)制，這些研究結(jié)果為結(jié)直腸癌診斷提供了基于微生物及其功能標(biāo)志物的新方法。該研究整合了全球8個(gè)國(guó)家/地區(qū)  （中國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、奧地利、意大利、美國(guó)、日本）  的結(jié)直腸癌隊(duì)列的共1368例標(biāo)本的宏基因組數(shù)據(jù)。       考慮不同隊(duì)列間混雜因素  （confounders）  對(duì)研究結(jié)果的影響，該研究首先通過控制混雜因素確定出不同隊(duì)列中核心的差異微生物，描繪了結(jié)直腸癌相關(guān)的多界  （multi-kingdom）  微生物在全球的變化模式。隨后該研究評(píng)估了單界  （single-kingdom）  微生物針對(duì)結(jié)直腸癌的能力：該過程包括利用Boruta算法對(duì)single-kingdom微生物進(jìn)行候選feature的篩選，并進(jìn)一步對(duì)模型進(jìn)行優(yōu)化。 該研究發(fā)現(xiàn)基于single-kingdom微生物的診斷能力分別為細(xì)菌  （27種細(xì)菌）  >真菌  （20種真菌）  >古菌  （20種古菌）  >病毒  （21種病毒）  ，并且不同kingdom模型對(duì)不同隊(duì)列結(jié)直腸癌的診斷效能存在互補(bǔ)現(xiàn)象。 進(jìn)一步，該研究構(gòu)建了multi-kingdom微生物的組合模型，發(fā)現(xiàn)multi-kingdom模型的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于single-kingdom模型，特別是包含細(xì)菌和真菌feature的模型表現(xiàn)更優(yōu)。 最終該研究確定了作為結(jié)直腸癌診斷標(biāo)志物的  準(zhǔn)確性更高的多界（multi-kingdom）最小核心菌群  （AUC=0.83）  ——11種細(xì)菌、4種真菌和1種古菌。該multi-kingdom核心菌群的診斷效能在3個(gè)隊(duì)列隊(duì)列中表現(xiàn)出較強(qiáng)的魯棒性  （AUC分別為0.88，0.81和0.68）  ，同時(shí)在非結(jié)直腸癌疾病中驗(yàn)證了它們的疾病特異性，因此可作為基于糞便的無(wú)創(chuàng)結(jié)直腸癌診斷工具。 

       此外，該研究還進(jìn)一步探索了multi-kingdom微生物之間的相互作用以及微生物介導(dǎo)的功能變化，發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌-真菌相互作用通過上調(diào)D-精氨酸、D-鳥氨酸以及刺激丁酸代謝通路促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)病的機(jī)制。 總的來說，該研究是迄今為止樣本量最大、最全面的基于宏基因組測(cè)序的結(jié)直腸癌患者的腸道微生物組研究。不僅系統(tǒng)探索了與結(jié)直腸癌相關(guān)的四界微生物群  （細(xì)菌、真菌、病毒、古菌）  ，還確定了多界組合的微生物組比單界微生物組更能準(zhǔn)確診斷結(jié)直腸癌。 并進(jìn)一步提出了微生物及其相關(guān)功能基因作為治療結(jié)直腸癌潛在靶點(diǎn)的可能性，為結(jié)直腸癌早期診斷和預(yù)后評(píng)估提供了基于微生物及其功能標(biāo)志物的新方法和新思路。 據(jù)悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院劉寧寧研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院焦娜研究員（原中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院朱立新教授課題組博士后）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院碩士研究生譚鏡璁、上海市中醫(yī)醫(yī)院王子良研究員為該論文共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授、同濟(jì)大學(xué)朱瑞新教授、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張國(guó)慶教授、復(fù)旦大學(xué)陳興棟教授和中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院朱立新教授為該論文共同通訊作者。  

論文鏈接  ： 1.https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ 2.https://www.nature.com/articles/s41467-021-23265-y 3.  https://www.nature.com/articles/s41564-021-01030-7