我國人口老齡化的趨勢不斷擴(kuò)大，加之飲食結(jié)構(gòu)的改變，國內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率一直居高不下。據(jù)2018年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，其中新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬。
然而不幸的是，多數(shù)患者在確診時已屬于中晚期。手術(shù)僅作為對患者的姑息治療方法，或是僅用于消除對患者影響較大的癥狀，而以輔助治療為主，一般治療的預(yù)后都不理想。自從腫瘤免疫治療成為第四種癌癥治療方法，研究者們逐漸 將目光投向近幾年來的熱門療法——嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫（CAR-T）療法。 給CAR安裝不同的“雷達(dá)”，精準(zhǔn)狙擊癌細(xì)胞
眾所周知，CAR-T在治療惡性血液學(xué)腫瘤方面取得的成果有目共睹，這全都得益于血液腫瘤的腫瘤細(xì)胞中的祖?zhèn)靼悬c(diǎn)——CD19，此靶點(diǎn)只存在于腫瘤細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中。因此在腫瘤治療中可以依靠此靶點(diǎn)帶領(lǐng)CAR-T細(xì)胞找到并消滅癌細(xì)胞，但CAR-T在實(shí)體瘤方面的成績卻乏善可陳。因此，CAR-T治療需要先收集患者自身的T細(xì)胞，然后給它們加入一段外源基因，使其表面表達(dá)CAR受體，CAR受體上可以裝上針對不同配體的“雷達(dá)”，從而使患者自身的免疫細(xì)胞能夠識別不同的腫瘤，并將其消滅。
CAR-T細(xì)胞療法流程圖
尤其是晚期結(jié)直腸癌具有較高的死亡率，幾乎沒有更有效的治療方法。幸運(yùn)的是，近些年來的CAR-T研究成果給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望！小編根據(jù)眾多臨床研究整理出結(jié)直腸癌中CAR-T細(xì)胞療法的潛在靶點(diǎn)，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重組人干擾素α/β受體1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。
CYAD-01單用或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療效果均較佳
今天小編介紹的第一款能夠干掉結(jié)直腸癌的“高光”CAR-T叫做 CYAD-01 ，它的“雷達(dá)”所能檢測到的靶點(diǎn)NKG2D很不簡單，此款靶點(diǎn)在正常細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)較少，但當(dāng)細(xì)胞受到感染或發(fā)生癌變時，這些配體的表達(dá)量會大量增加。簡而言之， 以NKG2D作為靶點(diǎn)，能夠在極少誤傷正常細(xì)胞的前提下，精準(zhǔn)定向狙擊癌細(xì)胞。THINK試驗(yàn)正在評估單獨(dú)使用CYAD-01對于7種類型的難治性癌癥患者的治療效果，其中包括5種實(shí)體腫瘤（結(jié)直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌和胰腺癌）和2種血癌（急性髓細(xì)胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤）。這項(xiàng)研究目前僅招募14例患者，其中包括11例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、2例卵巢癌和1例胰腺癌患者。結(jié)果顯示， 4例患者（29%）達(dá)到疾病穩(wěn)定，分別為3名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和1名卵巢癌患者。并且使用不同治療劑量的患者均觀察到疾病穩(wěn)定，分配到最高劑量組的2例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的疾病穩(wěn)定持續(xù)時間甚至不少于4個月。與化療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合
SHRINK試驗(yàn)則是直接研究CYAD-01與標(biāo)準(zhǔn)化療（稱為FOLFOX）聯(lián)合治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果。此項(xiàng)試驗(yàn)共招募3例未曾針對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療的結(jié)直腸癌患者，結(jié)果所有患者均從聯(lián)合治療方案中獲益， 其中1例患者達(dá)到腫瘤完全緩解，另外2例患者腫瘤部分緩解。 而且聯(lián)合療法耐受性好，安全且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。 針對CEA陽性CRC患者，CAR-T療法安全又有效
癌胚抗原（CEA）是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物。
此項(xiàng)研究主要以5個遞增劑量的CAR-T細(xì)胞治療10例CEA陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果并未顯示出與CAR-T治療相關(guān)的嚴(yán)重毒副反應(yīng)事件 ，有7例患者治療后病情穩(wěn)定，其中2例患者病情穩(wěn)定超過30周，另外2例患者腫瘤病灶縮小，多數(shù)患者血清CEA水平明顯下降甚至可觀察到有CAR-T細(xì)胞的增殖， 并對于CEA陽性患者來說，高劑量CAR-T細(xì)胞治療可以耐受。該研究表明，CAR-T細(xì)胞治療CEA陽性的結(jié)直腸癌的有效性和安全性是極為可觀的。典型病例示意圖
患者P9的PET/CT顯示腫瘤活性明顯減弱
通過MRI觀察到患者P10的一個肝臟病變發(fā)生萎縮
上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM），又名CD326，是一種跨膜糖蛋白，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且已被用于結(jié)直腸癌治療。在一項(xiàng)山西醫(yī)科大學(xué)的研究論文中，研究人員用轉(zhuǎn)染T細(xì)胞構(gòu)建靶向EpCAM抗原的CAR-T細(xì)胞（抗EpCAM-CAR-T），將裸鼠分為CAR-T組（注射轉(zhuǎn)染EpCAM-CAR的T細(xì)胞）、空載體組（注射轉(zhuǎn)染空載體的T細(xì)胞）、T細(xì)胞（注射普通T細(xì)胞）和空白組（注射培養(yǎng)基），每組6只。結(jié)果通過解剖裸鼠，剝離瘤體，進(jìn)行肉眼觀察，并用容積法測量瘤體體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EpCAM-CAR-T組的瘤體最輕（2.31g），平均體積最�。�281.01mm3），如下圖所示。這結(jié)果表明，EpCAM-CAR-T細(xì)胞對EpCAM陽性結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)揮了殺傷作用。 生存期翻5倍！新型CAR-T療法將開展人體試驗(yàn)
來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示， CAR-T細(xì)胞療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。 相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發(fā)表在該期刊上的研究是進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)前的最后一步。這款結(jié)腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。 Jefferson藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為 結(jié)腸直腸癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
為了更精準(zhǔn)的模擬人類晚期疾病，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Snook博士及其同事還研究了發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌小鼠模型，這是結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位。結(jié)果顯示： 接受CAR-T治療的小鼠在100天內(nèi)存活，并且無轉(zhuǎn)移，而對照組的平均存活時間僅為20天，這意味著接受CAR-T治療的小鼠生存期是對照組的5倍！ 國內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤臨床研究進(jìn)行中
除了上述提到的比較突出的研究外，CAR-T治療結(jié)直腸癌的主要靶點(diǎn)還包括CD133、EGFR、HER2等。近年來，科學(xué)家們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來開發(fā)新的方法攻克結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對這些特定適應(yīng)癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細(xì)胞療法治療結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的真正實(shí)力。參考文獻(xiàn)
https://www.mdpi.com/2077-0383/9/1/182/htm#B114-jcm-09-00182
